БИОЭНЕРГЕТИЧЕСКАЯ КОНЦЕПЦИЯ САХАРНОГО ДИАБЕТА

В предыдущих главах освещены предпосылки, положенные в основу био-энергетической концепции сахарного диабета. Было специально подчеркнуто, что предрасположенность к развитию заболевания не ограничивается патологией генетического аппарата инсулин-продуцирующих клеток или нарушением иммунитета, поскольку наследуется, а в ряде случаев и приобретается не столько конкретная патология органа или системы, сколько характерная особенность энергетического статуса, проявляющаяся лимитированным метаболизмом жирных кислот и доминирующим участием углеводов в реализации энергетического баланса в системе "организм - среда".

Эта особенность включает в себя:

а) образование преимущественно физической формы унифицированной энергии путем поддержания необходимой для ресинтеза АТФ величины мембранного электрохимического потенциала за счет повышения градиента водородных ионов;

б) прогрессирующее ограничение вклада жирных кислот в энергообеспечение клеток с появлением дефектов в биологических мембранах;

в) развитие альтернативных метаболических путей (гликолиз, пентозный шунт) при снижении интенсивности окислительного фосфорилирования биосубстратов в цикле трикарбоновых кислот;

г) доминирующее использование углеводов в процессах энергообеспечения;

д) активизацию системы, отвечающей за предложение и утилизацию глюкозы в тканях.

Названные изменения формируют в организме особое физиологическое и метаболическое состояние, способствующее развитию заболевания, поскольку при таком хотя и мобильном, но функционально ограниченном способе энергообразования любая стрессовая ситуация, требующая дополнительной затраты энергии, реализуется в снижении величины мембранного потенциала с развитием относительного или абсолютного энергетического голода клетки, представляя реальную угрозу ее жизнеспособности.

Как уже отмечалось, уже сами по себе количественные показатели энергопродукции в организме свидетельствуют о жизненной важности и интенсивности энергетического обмена. По данным, приведенным А.А.Ананенко и М.В.Ермолаевым, для обеспечения энергетических потребностей на уровне основного обмена необходимо около 60 кг АТФ в сутки (2,37 кг АТФ в час или 0,66 г в секунду). Принимая же во внимание тот факт, что энергетические потребности работающего человека значительно превышают базальные, можно сделать заключение, что общее количество АТФ, синтезируемое и используемое организмом в течение суток, будет во много раз больше, чем масса тела.

Для сравнения приведем данные о суточной продукции в кровь глюкозы, величина которой у человека средней массы тела в покое составляет в среднем 225 г (0,15-0,16 г в мин.), тогда как общее содержание этого биосубстрата во внеклеточном пространстве организма в норме не превышает 15 г.

Приведенное сопоставление наглядно свидетельствует о преимущественной роли аэробного обмена в жизнедеятельности организма и дает основание к более глубокому изучению механизмов, лежащих в основе его нарушения.

В подтверждение концепции первичных энергетических нарушений в этиологии сахарного диабета можно представить следующие соображения.

1. Отмечено развитие сахарного диабета при физиологических и патологических состояниях, требующих от организма дополнительного расхода энергии (рост и развитие ребенка, беременность, стресс, болезнь).

2. Возникновению сахарного диабета предшествуют состояния, связанные с дополнительным энергозапросом (частые беременности, аборты, операции, травмы, длительные или слишком интенсивные стрессовые нагрузки).

3. Частое развитие сахарного диабета в пожилом и старческом возрасте, что связано со снижением мощности энергопродуцирующего аппарата клетки (возрастное снижение числа и функциональной активности митохондрий, изменение состава и диэлектрических свойств биологических мембран, снижение кислородно-транспортной функции и т.д.).

4. Отмечено «повышение уровня сахара в крови при стрессовых состояниях, способствующих повышению основного обмена, и, наоборот, снижение гликемии при приеме препаратов, снижающих величину основного обмена (седативные препараты, антидепрессанты и т.д.).

5. Установлено, что неблагоприятные климатические воздействия (например, похолодание), способствующие активизации механизмов энергопродукции с целью поддержания температурного гомеостаза, приводят к снижению толерантности к углеводам. Отмечено, что зимой уровень гликемии у больных сахарным диабетом повышается и течение заболевания ухудшается, тогда как в летний период уровень сахара в крови у больных достоверно ниже.

6. Выявлено улучшение течения сахарного диабета (снижение гликемии, повышение чувствительности к инсулину) при использовании метода гипербарической оксигенации и обратные изменения при состояниях, способствующих нарушению кислородно-транспортной функции (повышенная влажность и снижение содержания кислорода в воздухе, нарушение легочной вентиляции, кровотока, состояния эритрона).

7. Установлено развитие сахарного диабета при длительном употреблении в пищу корней маниоки (кассава, тапиока), которые содержат цианогенные гликозиды, нарушающие процессы окислительного фосфорилирования и способствующие развитию дефицита АТФ в клетках.

Из сказанного можно сделать вывод о том, что существует корреляция между нарушением энергетического и углеводного обменов. А поскольку обмен энергией охватывает все стороны жизнедеятельности организма и его адаптации к внешней среде, то, следовательно, динамику морфо-функциональных изменений, характерных для сахарного диабета, следует рассматривать с учетом состояния энергетических взаимоотношений на всех уровнях организации в системе "организм - среда".

При возникновении в этой системе, под влиянием патогенных условий, энергетического дисбаланса, коррекция последнего будет представлять собой не что иное, как проявление процессов адаптации, а степень возникающих при этом в организме обменных и регуляторных изменений гомеостаза можно считать отражением ее стоимости. Чем лучше развиты механизмы адаптации, тем меньше их структурная цена, и наоборот. Поэтому для правильного понимания сущности заболевания - в данном случае сахарного диабета - и прогнозирования его течения необходимо при оценке клинических и лабораторных проявлений постоянно учитывать соотношение происходящих в организме патогенетических и адаптационных процессов. К сожалению, последние как раз и не принимаются во внимание, а все многочисленные признаки сахарного диабета рассматриваются только в сугубо патогенетическом аспекте, что существенно ограничивает их трактовку.

Следует отметить, что как предрасположенность к заболеванию, так и специфика защитно-приспособительных метаболических реакций обусловлены индивидуально-конституциональными особенностями конкретного человека. Поэтому для объективной характеристики сахарного диабета необходимо ясно представлять следующее: индивидуально-типологические особенности энергетического статуса больного, этиологические механизмы развития заболевания и его осложнений, патогенетическую направленность факторов, провоцирующих и усугубляющих течение сахарного диабета, характер и последовательность включения компенсаторных реакций организма, а также те лимитирующие факторы, которые затрудняют нормализацию патологического процесса.

С позиции диалектического материализма при оценке любого заболевания следует различать:

а) сущность первого порядка (патогенетические механизмы, выражающиеся в симптомах заболевания),

б) сущность второго порядка (выраженность защитно-приспособительных реакций, присутствующих в качестве элементов в любом патологическом процессе) и

в) сущность третьего порядка (те изменения в развитии заболевания, которые были привнесены терапевтическими мероприятиями).

Практическое использование такого подхода, думается, позволяет по-новому оценить сущностную сторону сахарного диабета.

К сущности первого порядка, по нашему мнению, следует отнести прогрессирующую энергетическую недостаточность, приводящую к уменьшению количества структурной энергии и нарушению течения всех эндергонических процессов.

Сущность второго порядка представляет собой последовательную активизацию адаптационных механизмов, направленных на компенсацию энергетического дефицита, что проявляется ускорением обмена веществ, интенсификацией альтернативных энергопродуцирующих и энергосберегающих метаболических путей, повышением функциональной активности интегрирующих регуляторных систем на различных уровнях организации (гуморальной, гормональной, нервной). Для развития заболевания характерна первичная активизация жирового обмена (повышение активности липосинтетических и липолитических процессов) с постепенным увеличением доли участия углеводов в механизмах поддержания энергетического баланса (активизация процессов гликолиза, гликогенолиза, глюконеогенеза) и повышением секреторной активности островкового аппарата поджелудочной железы. Доминирование углеводного метаболизма представляет собой адаптивный переход обмена веществ и энергии на эволюционно ранний способ энергопродукции, при котором поддержание энергетического баланса осуществляется за счет анаэробных процессов. Следствием этого является активизация утилизации, глюкозы и снижение потребности клеток в кислороде, то есть развитие процессов, лежащих в основе структурно-функциональных нарушений, характерных для сахарного диабета. Ниже мы более подробно остановимся на некоторых ведущих аспектах этих, с одной стороны, компенсаторных, а с другой - патологических реакций.

Влияние лечебных мероприятий при сахарном диабете (сущность третьего порядка) заслуживает специального разбора, поскольку их направленность в настоящее время значительно превышает границы классической коррекции инсулиновой недостаточности, что уже само по себе свидетельствует о необходимости пересмотра идеологических представлений о природе сахарного диабета. В зависимости от того, каким образом проводимая терапия влияет на сущность первого порядка, можно говорить о ее патогенетическом или симптоматическом характере. Обратимся подробно к сущности первого порядка.

В основе сахарного диабета как системного заболевания, по нашему мнению, лежит относительная или абсолютная энергетическая недостаточность, связанная с прогрессирующим ограничением возможностей внутриклеточных структур продуцировать и аккумулировать энергию, достаточную для поддержания энергетического баланса в системе "организм - среда".

В процессе роста и развития организма, его адаптации к различным неблагоприятным факторам внешней среды могут возникать периоды, когда мощность энергопродуцирующего аппарата становится недостаточной для обеспечения энергией всех процессов, связанных с выполнением внешней и внутренней работы. При этом соотношение между утилизацией и регенерацией энергии нарушается, что приводит к существенному снижению активности наиболее жизненно важных для организма энергозависимых реакций.

Развивающийся в результате этого относительный или абсолютный энергодефицит (иными словами, энергетический голод) значительно ограничивает функциональные возможности, как отдельной клетки, так и целого организма, вызывая при длительном течении целый ряд системных и органных нарушений.

К настоящему времени накоплено достаточно экспериментальных и клинических данных, свидетельствующих о нарушении энергетического обмена при сахарном диабете. Неясен только вопрос относительно первичности или вторичности этих проявлений. Наиболее распространенным на сегодняшний день является мнение, согласно которому изменение энергетического гомеостаза непосредственно связано с развитием инсулиновой недостаточности и нарушением утилизации глюкозы в клетках периферических тканей.

Однако эта точка зрения нуждается в существенной коррекции, поскольку с этих позиций трудно, например, дать приемлемое объяснение, почему энергетические нарушения регистрируются еще на доклинических стадиях сахарного диабета, когда и утилизация глюкозы и секреция инсулина не только не снижены, но даже в некоторой степени повышены. Непонятно также, почему адекватная инсулинотерапия и восстановление углеводного гомеостаза у больных сахарным диабетом не приводят к нормализации нарушенных механизмов регенерации в клетках энергии и не предотвращают развитие специфических осложнений.

По нашему мнению, первичными в этиологии сахарного диабета являются как раз энергетические нарушения, степень и распространенность которых в организме определяют характер течения и выраженность клинических проявлений болезни. Динамика заболевания характеризуется прогрессированием энергетической недостаточности, морфо-функциональные проявления которой последовательно отмечаются на субклеточном, клеточном, органном, системном и организменном уровнях.

Согласно данным, приведенным М.Н.Солун, при сахарном диабете обнаружено достоверное по сравнению с контролем снижение содержания фосфагенов (АТФ и креатинфосфата) в крови. Автором было высказано предположение о том, что сахарный диабет "в клинических и в экспериментальных условиях характеризуется нарушениями образования и утилизации энергии".

В условиях энергетической недостаточности во всех клетках отмечаются стереотипные изменения, проявляющиеся снижением величины мембранного электрохимического потенциала, увеличением проницаемости клеточных и субклеточных мембран, набуханием митохондрий и изменением электролитного состава плазмы. Внешне это проявляется увеличением размеров клетки, помутнением ее цитоплазмы и появлением неспецифических гранул.

Такой характер изменений был обнаружен Е.В.Плешаковым и другими учеными при исследовании с помощью электронной микроскопии эндотелиоцитов у больных сахарным диабетом. Авторы описывают уменьшение числа и размеров митохондрий, а также другие морфологические признаки деэнергезированного состояния митохондрий (повышенную электронную прозрачность, уменьшение числа крист, фрагментацию и вакуолизацию). Характерно, что выраженность изменений энергопродуцирующего аппарата коррелировала с тяжестью метаболических нарушений, что подчеркивает связь между энергетическими и обменными нарушениями. Аналогичные изменения наблюдались и другими авторами. Так, при изучении ультраструктуры клеток периферической крови у детей, больных сахарным диабетом, А.Смиян и С.А.Сморщок наблюдали повышенную осмиофилию матрикса митохондрий, дестабилизацию и разрыхление мембранных компонент органелл, наличие просветленных участков цитоплазмы. В тяжелых случаях отмечалось резкое снижение репаративных процессов и значительная деструкция плазматических и внутриклеточных мембран, просветление и отечность цитоплазмы, повреждение ядерного аппарата. При этом авторы делают интересное замечание относительно того, что в условиях комплексного лечения сахарного диабета и нормализации углеводного обмена "полной репарации мембранных систем не наступает, что является, по-видимому, важным патологическим проявлением сахарного диабета и нуждается в дальнейших исследованиях".

Сказанное в некоторой степени подтверждает первичный характер энергетической недостаточности как "важного патогенетического проявления сахарного диабета", коррекция которого требует нового специального подхода и не должна ограничиваться мероприятиями, направленными на механическое снижение содержания сахара в крови.

Регистрируемые структурные изменения митохондриального аппарата непосредственно отражаются на их функциональной активности, что было показано в работах АЛабори, отметившего снижение интенсивности окислительного фосфорилирования в митохондриях у больных сахарным диабетом по сравнению с нормой.

По данным А.С.Ефимова с соавторами, у больных сахарным диабетом независимо от длительности, особенностей течения, степени компенсации и типа сахарного диабета отмечается "нарушение функционирования цикла трикарбоновых кислот, выражающееся в снижении концентрации оксалоацетата, малата и альфа-кетоглутарата в крови". Возникающее торможение работы цикла Кребса, связанное со снижением внутриклеточных резервов CO 2, способствует ограничению окисления жирных кислот, уменьшению образования углекислоты, воды и макроэргических соединений, что значительно ограничивает функциональные возможности клеток.

Если рассматривать энергетический обмен не отвлеченно, а исходя из морфо-функциональных условий его адекватного обеспечения на различных системных уровнях, то следует указать, что одним из ведущих условий поддержания достаточной энергопродукции является состояние и функциональная активность биологических мембран.

Важность участия биологических мембран в формировании биоэнергетических нарушений и развитии патологических процессов обусловлена тем, что существует прямая корреляция между морфо-функциональным состоянием биомембран и интенсивностью внутриклеточной продукции и аккумуляции энергии. При этом, как уже установлено, повреждение мембран является первым событием в цепи нарушений, вызванных действием того или иного неблагоприятного фактора на организм.

К настоящему времени накоплено значительное число сообщений, касающихся изменений структурно-функциональных свойств биомембран при сахарном диабете, наблюдаемых уже на ранних стадиях его развития.

Наиболее полно исследованы мембраны эритроцитов, поскольку изменения, происходящие в них, являются индикатором состояния всех клеточных мембран организма. Отмечено, что при сахарном диабете происходит существенная структурная перестройка мембран эритроцитов, обусловленная изменением фракционного состава липидов. Зарегистрировано снижение содержания наиболее окисленных фракций фосфолипидов (фосфатидилэноламина, фосфатидилинозита, фосфатидилсерина, лизолецитина) при одновременном относительном нарастании трудноокисляемых фракций фосфолипидов (фосфатидилхолина и сфингомиелина), а также холестерина.

Изменение спектра фосфолипидов, уменьшение содержания ненасыщенных, особенно полиеновых, жирных кислот и увеличение доли насыщенных фракций и холестерина способствуют уменьшению подвижности жирнокислотных цепей липидов, торможению активного транспорта ионов и неэлектролитов, изменению чувствительности клетки к действию гормонов и функциональной активности мембраносвязанных фосфолипидсодержащих и фосфолипидзависимых ферментных систем и, что самое главное, значительно снижает электрические свойства биомембраны, приводя к уменьшению мембранного электрохимического потенциала.

Обогащение мембран холестерином и связанное с этим увеличение площади мембраны и повышение ее вязкости ухудшают деформируемость и гемодинамические свойства эритроцитов, способствуя развитию местных нарушений кровообращения.

Установлено, что каталитическая активность белков-ферментов зависит не столько от их количества, сколько от жидкостных свойств липидного окружения.

Таким образом, патологическая динамика липидного состава мембран сказывается на активности основных локализованных в мембранах липидзависимых ферментных систем (K-Na-АТФ-аза, Mg-АТФ-аза, аденилатциклаза, Са-АТФ-аза и др.), обеспечивающих выполнение важнейших для клетки функций: транспортную, рецепторную. Она также сказывается на барьерной функции и функции переноса через мембрану газов крови (кислорода и углекислоты).

При этом можно отметить наличие определенной связи между формирующимся энергодефицитом, который становится тем выраженной, чем большие изменения развиваются в мембранах, и развитием сосудистых нарушений при сахарном диабете. Уменьшение содержания в клетках эритроцитов АТФ и других макроэргов приводит к повышению микровязкости и снижению деформируемости клеточной мембраны. Нарушается и ионный транспорт. В результате снижения активности K-Na-АТФ-азы в клетках происходит накопление ионов натрия и снижение содержания ионов калия, что существенно изменяет осмотическую и механическую стойкость эритроцитов, которые приобретают двояковыпуклую форму с явлениями эритролиза.

Поскольку, как уже указывалось, функциональное состояние митохондрий характеризует также функциональное состояние всей клетки, то, следовательно, истощение внутриклеточных запасов АТФ значительно ограничивает ее жизнедеятельность, приводя к нарушению работы органов и систем. Например, поражение эндотелиоцитов кровеносных капилляров проявляется отеком и набуханием клеток, что существенно нарушает микроциркуляцию тканей.

Типичная для митохондрий согласованность метаболических процессов может легко нарушаться. Даже при слабом повреждении клетки отмечается быстрое набухание митохондрий с выпадением аэробной фазы дыхания и прекращением окисления жирных кислот. В ряде случаев повреждение клетки приводит к расщеплению липидного слоя митохондриальных мембран, что нарушает согласованность между окислительно-восстановительными процессами и фосфорилированием. Расщепившиеся мембраны и гребни продолжают переносить поток электронов, но освобождающаяся энергия уже не конденсируется в молекулах АТФ, а выделяется в форме тепла. В этих условиях существование клетки обеспечивается за счет гликолитического фосфорилирования.

Следует также отметить, что уменьшение количества полиненасыщенных жирных кислот в составе биологических мембран клетки оказывает влияние и на активность инсулиновых рецепторов, снижение которой способствует возникновению компенсаторной гиперинсулинемии и инсулинорезистентности. В свою очередь, длительная гиперинсулинемия стимулирует развитие и активацию атеросклеретического процесса.

Таким образом, есть все основания заключить, что изменения жирнокислотного состава мембран, изменения их электрических свойств лежат в основе не только энергетических и обменных, но и сосудистых нарушений, так как способствуют нарушению микроциркуляции и формированию микроангиопатии. Кроме того, сочетание гиперинсулинемии и дислипопротеидемии приводит к развитию макроангиопатии при сахарном диабете. Сказанное подтверждает выдвинутую А.С.Ефимовым концепцию о единой причине, лежащей в основе обменных и сосудистых нарушений при сахарном диабете. Такой причиной является прогрессирующий энергодефицит, приводящий к нарушению жизнедеятельности различных клеток, изменению структурной целостности и функциональной активности органов и систем.

В литературе имеются прямые указания на то, что непременным условием свободного протекания процессов окислительного фосфорилирования в митохондриях является избирательно регулируемая проницаемость их мембран для ионов. Повреждение митохондриальных мембран нарушает процессы синтеза макроэргических соединений и аккумуляции энергии в форме электрохимического потенциала на мембране. Уменьшение липидного бислоя мембраны и возникающий в результате этого "пробой диэлектрика" собственным мембранным потенциалом способствует тому, что в мембранах митохондрий образуются дыры, через которые ионы водорода проникают внутрь, в обход специализированной ферментной системы, синтезирующей АТФ.

Помимо патологии энергообразования, "митохондрий с поврежденными мембранами, как испорченный аккумулятор, не могут хранить энергию, которую вырабатывает генератор, то есть окислительно-восстановительные реакции во внутренней мембране".

Среди причин, приводящих к модификации липидного состава мембран и нарушению их диэлектрических свойств, обычно отмечают перекисное окисление липидов, способствующее снижению величины липидного слоя и повышению ионного и протонного транспорта, нарушение активности фосфолипаз, а также изменение спектра поступающих в организм жирных кислот.

По нашему мнению, сюда следует добавить и состояния, связанные с нарушением липосинтетической функции мембран, поскольку, как указывает Ленинджер, основными центрами синтеза жирных кислот в клетке являются митохондрии, в которых, как было установлено, "происходит синтез по крайней мере некоторых фосфолипидов, таких, как лецитины и инозитфосфатиды". Поэтому уменьшение мощности митохондриального аппарата не только снижает уровень регенерации энергии в клетках, но и вызывает характерные морфологические изменения, способствующие развитию состояния гипометаболизма. При этом необходимый для поддержания жизнедеятельности уровень АТФ и других макроэргических соединений обеспечивается за счет механизмов гликолитического фосфорилирования.

Подходя к указанным изменениям жирнокислотного состава биологических мембран с позиций их биологической целесообразности, следует сказать, что изменение липидного спектра био-мембран и соответственно активности липидзависимых ферментов происходит в клетках в достаточной степени мобильно и это обстоятельство является важным звеном в механизмах адаптации биологического объекта (включая, разумеется, и клетку) к изменениям, происходящим во внешней среде.

Как отмечает Ф.З.Меерсон, "такое быстро реализующееся звено адаптации, не зависимое от биосинтеза ферментов и увеличения их популяции, по-видимому, может быть осуществлено еще на этапе срочной адаптации и, таким образом, предшествует долговременной адаптации, в основе которой лежат активация биосинтеза белков и формирование структурного следа".

Если наше представление о сахарном диабете как энергодефицитном состоянии является верным, то, следовательно, развитию и прогрессированию этого заболевания должно сопутствовать нарушение жирового обмена, поскольку, как уже было показано, отмечается непосредственное участие жирных кислот в процессах аэробной энергопродукции, включая и воздействие на липидный состав биологических мембран.

В главе 3 при анализе симптомов сахарного диабета было отмечено, что многие из биохимических нарушений, встречающихся при этом заболевании, такие, как, например, гипергликемия, гиперкетонемия, гиперлактацидемия, глюкозурия, кетонурия, гиперинсулинемия, гиперглюкагонемия, инсулинопения и др., не могут считаться ведущими признаками заболевания, поскольку они присутствуют только на определенной стадии его течения. Однако существует признак, оценка которого, как правило, носит второстепенное по сравнению с показателями углеводного обмена значение, несмотря на то, что он проявляется на всех стадиях сахарного диабета, причем тем выраженное, чем тяжелее протекает заболевание. Мы имеем в виду нарушение жирового обмена, нередко предшествующее снижению толерантности к глюкозе. В качестве иллюстрации позволим себе процитировать несколько высказываний разных авторов.

"С процесса ожирения диабет начинается и от последствий ожирения больной диабетом погибает".

"Известно, что уже при предшествующей стадий развития диабета - потенциальном диабете, для которого характерна нормальная толерантность к глюкозе, - имеются отклонения со стороны жирового обмена".

"... На ранних стадиях сахарного диабета нарушен липидный обмен и снижена чувствительность жировой ткани к инсулину". Автором установлено достоверное повышение уровня свободных жирных кислот в сыворотке у лиц с сомнительным типом ТТГ и достоверное повышение уровня свободных жирных кислот, триглицеридов и холестерина у лиц с диабетическим типом ТТГ.

"... Нарушение жирового метаболизма, приводящее к повышению уровня свободных жирных кислот, может считаться начальным признаком клинического диабета".

"Известно, что при развитии сахарного диабета нарушения обмена липи-дов предшествуют изменениям обмена углеводов".

"При сахарном диабете I и II типов часто наблюдается дефект катаболизма липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Причиной повышенного содержания триглицеридов в крови больных сахарным диабетом является как их гиперпродукция, так и снижение распада".

"... Уже на ранних стадиях сахарного диабета имеется дислипидемия, выраженная в повышении уровня пре-В-липопротеидов (ЛПОНП), В-липопротеидов (ЛПНП) и снижении А-липопротеидов (ЛПВП) и обусловленная как триглицеридемией, так и нарушением обмена холестерина".

"... Отмечается повышение уровня общих липидов, В-липопротеидов и снижение липолитической активности у родственников больных сахарным диабетом".

Все приведенные выше цитаты подчеркивают парадоксальность ситуации, когда все авторы единодушно отмечают наличие нарушения жирового обмена на всех стадиях заболевания, однако не придают этому факту патогенетического значения, поскольку общепринятым является мнение о преимущественном нарушении углеводного обмена при сахарном диабете. С этих позиций повышение уровня жирных кислот рассматривается как компенсаторная реакция, возникающая в ответ на нарушение окисления углеводов, то есть авторы говорят о переходе с углеводного на жировой метаболизм.

Возникает вопрос, если повышение содержания глюкозы в крови, наблюдаемое при клиническом сахарном диабете, связывают с нарушением процессов ее утилизации в тканях, то почему аналогичное увеличение уровня жирных кислот объясняется исключительно с позиций активизации липогенеза и липолиза? Почему бы не представить данную ситуацию по-иному: первичная энергетическая недостаточность метаболизма жирных кислот в клетке, приводя к возникновению диспропорции между процессами утилизации и ресинтеза АТФ и, таким образом, к развитию энергетического дисбаланса, вызывает компенсаторную активизацию защитных механизмов, как энергостимулирующих, так и энергосберегающих. Первые проявляются в срочном усилении процессов синтеза и мобилизации жирных кислот с целью создания дополнительного депо легкоутилизируемых субстратов и повышении кислородного запроса с соответствующей активизацией всех элементов кислородно-транспортной функции. При неэффективности этих мер и сохранении энергетического дисбаланса активизируются и начинают доминировать энергосберегающие механизмы; происходит так называемое 'Переключение" с жирового обмена на углеводный с дополнительным повышением нагрузки на всю систему, отвечающую за транспорт и предложение глюкозы, включая, разумеется, и поджелудочную железу. В дальнейшем динамика заболевания будет определяться в немалой степени как функциональным состоянием данной системы, так и остротой энергетической ситуации в целом.

В случае несовершенства нейро-гормонально-гуморальных адаптивных механизмов (например, развития абсолютной инсулиновой недостаточности) развивается неконтролируемое энергодефицитное состояние, максимальное увеличение энтропии системы, авральная компенсация которой проявляется диспропорциональным окислением структурных элементов с образованием большого количества недоокисленных продуктов (включая и кетоновые тела) и свободных радикалов. Поэтому, как следует из научных публикаций, именно эти изменения метаболизма послужили основанием думать о переключении с углеводного на жировой обмен. Однако, если анализировать целостную динамику формирования сахарного диабета с учетом стадийности его развития, не ограничиваясь оценкой только декомпенсированной стадии явного диабета, то более правильно говорить о переключении не с углеводного обмена на жировой, а наоборот, с жирового метаболизма на доминирующий углеводный как адаптивной реакции, направленной на сохранение энергетического баланса.

В качестве подтверждения можно привести данные исследований, указывающие на то, что повышение уровня свободных жирных кислот, триглицеридов, холестерина в сыворотке крови считается фактором риска в отношении развития сахарного диабета, поскольку описаны случаи заболевания при так называемой первичной гиперлипидемии. Примечательно, что именно ожирение предшествует развитию сахарного диабета, а не наоборот. Лечебные ж<5 мероприятия, направленные на нормализацию массы тела у больных с ожирением и сахарным диабетом, способствуют, как это хорошо известно, и улучшению показателей углеводного обмена. Можно ли в таком случае говорить о ведущей роли патологии углеводного обмена в развитии метаболических нарушений, если самому проявлению этого признака предшествует нарушение метаболизма жиров? Напротив, именно патология жирового обмена является, как достоверно установлено, фактором риска развития углеводных нарушений. Однако следует оговориться, что использование этого показателя в качестве только фактора риска сахарного диабета является не вполне корректным, поскольку само наличие нарушенного жирового обмена свидетельствует о существовании в организме пусть еще пока компенсированного энергетического дисбаланса, что уже является, по нашему мнению, одним из ранних признаков заболевания.

Справедливость требует сказать, что еще в1963 году C.N.Hales и P.S.Randle, основываясь на полученных данных о повышении уровней инсулина и свободных жирных кислот у больных со скрытым сахарным диабетом при нормальном уровне сахара натощак, высказали предположение о том, что нарушение обмена липидов является первичным в отношении атогенеза сахарного диабета. При этом авторы не рассматривали энергетические аспекты жирового метаболизма, однако указывали, что ранним нарушением обмена при сахарном диабете может быть увеличение уровня свободных жирных кислот приводящее к повышению резистентности тканей к инсулину и компенсаторному повышению активности бета-клеток с последующим развитием их истощения.

Полностью соглашаясь с этим утверждением, хотим, однако, добавить, что невозможно анализировать динамику биосубстрата в крови в отрыве от существующих в настоящий момент условий его внутриклеточного метаболизма, поскольку в основе повышения содержания в крови жирных кислот (при исключении экзогенного их введения) лежат механизмы, связанные с прогрессирующим снижением доли их участия в процессах окислительного фосфорилирования, опосредованные изменением условий окисления субстратов. В результате этого поддержание энергетического баланса в биполярной системе "организм - среда" обеспечивается не при участии жиров, а за счет включения в метаболизм альтернативного субстрата - глюкозы.

Все вышесказанное дает нам основание считать, что начальные проявления энергетического дисбаланса связаны с нарушением жирового метаболизма. Это еще раз доказывает, что потенциальный диабет, равно как и латентный, следует объединить в общее понятие сахарный диабет, поскольку уже на ранних стадиях заболевания присутствует его ведущий признак - прогрессирующий энергодефицит. Как свидетельствуют Е.С.Ром-Бугославская с соавторами, "изменения со стороны показателей энергетического обмена наблюдаются при всех формах сахарного диабета".

Отсюда следует, что патологические ситуации, при которых развиваются относительная или абсолютная недостаточность процессов окисления жирных кислот (как способа наиболее адекватной энергопродукции), будут способствовать развитию в организме доминирующего углеводного метаболизма. Адекватность окисления жиров зависит от состава жирных кислот, развитости ферментного аппарата, количества и функциональной активности митохондрий, мобильности кислородно-транспортной функции. Нарушение этих условий на любом этапе способствует ограничению способа энергопродукции за счет жиров, снижению концентрации в клетке богатых энергией фосфорных соединений и формированию энергетического дефицита, компенсация которого может осуществляться благодаря метаболизму углеводов. В противном случае клетка обречена на гибель от энергетического голода, пережить который большинство клеток нашего организма не в состоянии, поскольку в этом случае нарушается неравновесное состояние между клеткой и окружающей ее средой, обеспечивающее основу ее жизнедеятельности.

В патогенезе сахарного диабета и связанных с ним органных и системных нарушений следует выделять два взаимосвязанных процесса: возрастание внутриклеточного энергодефицита и прогрессирующее снижение резерва углекислоты в организме (то есть количества структурной энергии).

Доказано, что при снижении энергетического потенциала, уменьшении в клетке количества АТФ отмечается повышение проницаемости мембран митохондрий для углекислоты и соответственно уменьшение ее внутриклеточного резерва и ограничение скорости синтетических процессов. В связи со снижением АТФ и повышением содержания АМФ происходит активация процессов окислительного фосфорилирования, целью которых является, с одной стороны, восполнение недостатка в клетке СО 2, а с другой - образование макроэргических соединений. Эти изменения лежат в основе усиления метаболической активности, которое отмечается на ранних стадиях сахарного диабета.

В результате прогрессирующего энергодефицита и нарушения внутриклеточных окислительных процессов происходит постепенное уменьшение количества вновь образуемого CO 2, что является характерным признаком энергодефицитных состояний. По данным И.Н. Кендыша, при инсулинонезависимом сахарном диабете и ожирении отмечается снижение окисления глюкозы, лактата и пирувата до углекислоты на 20-30 %, что указывает на снижение функциональной активности цикла трикарбоновых кислот.

Первым гуморальным проявлением этих патологических процессов является уменьшение емкости бикарбонатного буфера с развитием метаболического ацидоза. Эти изменения регистрируются уже на стадии потенциального и латентного сахарного диабета, а также при других физиологических и патологических состояниях, например, в процессе роста и развития ребенка, во время беременности, при стрессе, старении, патологии органов дыхания, сердечно-сосудистой системы и т.д. Связанное с этим внутри- и внеклеточное нарушение кислотно-щелочного равновесия непосредственно отражается на изменении функциональной активности мультиферментных систем и гормональных ансамблей, обеспечивающих процессы жизнедеятельности и поддержания структурной целостности организма. На уменьшение резервной щелочности крови при сахарном диабете Оскар Минковский указывал еще в конце XIX века. По этому признаку и по уровню альвеолярного давления углекислого газа в последующем определялась степень тяжести сахарного диабета. Было установлено, что эти показатели особенно резко снижаются при диабетической коме.

Напротив, клиническое использование бикарбонатов, например входящих в состав препаратов карбоксилина и карбостимулина, при сахарном диабете позволяет улучшить течение заболевания и компенсировать состояние диабетического кетоацидоза.

Если в норме у человека резерв углекислоты составляет примерно около 120 л (см. главу 5), то при патологии его величина значительно снижается, причем тем больше, чем выраженное тяжесть заболевания.

Снижение концентрации бикарбонатов в тканях отмечено при сахарном диабете, анемии, пороках сердца, тяжелых травмах и операциях, избыточных физических нагрузках, диспепсиях, заболеваниях, протекающих с повышением температуры тела.

Уменьшение резерва CO 2 выявлено также во время беременности.

Таким образом, введение для косвенной оценки энергетического баланса такого суммарного показателя, как резерв CO2, дает возможность лучше объяснить механизмы патогенеза сахарного диабета при состояниях, связанных с физиологическим повышением анаболической активности (периоды ускоренного роста ребенка, беременность) и проявляющихся интенсивным "забором" углекислоты для структурного синтеза и повышением потребности в энергии для его обеспечения. Здесь можно говорить о внутреннем энергетическом запросе в противовес внешнему, опосредованному необходимостью обеспечения различных вариантов внешней работы и адаптации организма к неблагоприятным условиям окружающей среды.

М.Ф.Тулый отмечает, что одним из механизмов, способствующих развитию гипергликемии и ингибированию трикарбонового цикла, при сахарном диабете является "снижение уровня углекислоты в тканях, что обычно имеет место при этом заболевании". Установлено, что при уменьшении концентрации бикарбонатов достоверно угнетается стимулированная глюкозой секреция инсулина.

Суммируя сказанное, можно сделать вывод о том, что в основе сахарного диабета лежат процессы, связанные с относительной или абсолютной энергетической недостаточностью, приводящей к прогрессирующему уменьшению резерва структурной энергии, снижению функциональной активности энергозависимых физиологических и биохимических процессов. К ранним проявлениям энергетических нарушений можно отнести изменение морфо-функционального состояния биологических мембран, нарушение со стороны жирового обмена и снижение щелочной емкости крови.

Остановимся теперь на разборе сущности второго порядка, то есть на тех компенсаторных процессах, которые развиваются в организме на всех уровнях его организации с целью нормализации нарушенного энергетического баланса.

Частично они проявляются уже на первом этапе развития заболевания, когда выявляются нарушения только со стороны жирового обмена, характеризующиеся повышением липолитической активности плазмы и содержания свободных жирных кислот как наиболее энергоемкого биосубстрата. Однако изменения условий биологического окисления и снижение утилизации жиров способствуют компенсаторному подключению к процессу энергопродукции дополнительных метаболических путей и соответствующих им субстратов.

Если в процессе эволюции живой материи параллельно с увеличением в атмосфере Земли кислорода наблюдалось постепенное повышение аэробной мощности организма, проявляющееся возрастанием его способности утилизировать кислород и осуществлять аэробный синтез АТФ, то с нарушением возможности извлекать из субстратов с помощью кислорода необходимую для работы энергию и формированием энергодефицитных состояний (к которым относится и сахарный диабет) отмечается компенсаторное переключение метаболических путей на эволюционно более низкие уровни, позволяющие организму поддерживать энергетический баланс за счет дополнительного включения анаэробных механизмов энергопродукции.

Компенсация энергодефицита в условиях ограниченного аэробного окислительного фосфорилирования, проявляющаяся снижением эффективности жирового метаболизма, непосредственно связана со стимуляцией деятельности системы, обеспечивающей предложение и утилизацию глюкозы как биосубстрата, превращение которого не требует по сравнению с жирами значительных затрат энергии. Это означает, что процессы, наблюдаемые в этих условиях в организме ускорение утилизации клетками глюкозы, увеличение ее продукции в кровь, повышение активности гормональных и системных механизмов регуляции углеводного обмена, можно рассматривать как адаптивную реакцию, направленную на компенсацию энергетического запроса. В этом плане можно говорить о биологической целесообразности развития в организме доминирующего углеводного обмена.

Поэтому сахарный диабет можно рассматривать как процесс адаптивного перехода энергетики организма на преимущественно углеводное обеспечение, в результате которого поддержание энергетического баланса в системе "организм - среда" требует постоянного потребления избыточного количества глюкозы.

Однако было бы упрощением считать такой переход на эволюционно более ранний уровень энергообеспечения необратимым, связанным со структурным повреждением механизмов окисления жирных кислот, исключающим их аэробное окисление. Более правильно говорить о дополняющей роли углеводов в процессах энергопродукции, вклад которых может значительно возрастать при изменении условий, позволяющих адекватно утилизировать жиры. Можно сказать, что степень активизации углеводного метаболизма зависит в первую очередь от адекватности поддержания энергетического баланса с участием жирных кислот.

Так, например, внутренние условия (уровень обеспеченности тканей кислородом, мощность митохондриального аппарата, функциональное состояние биологических мембран и т.д.), в которых совершается внешняя работа, непосредственно влияют и на характер энергетического обмена, и на вид преимущественно утилизируемого клеткой субстрата. Анаэробный режим работы способствует тому, что в качестве преимущественного источника потенциальной энергии используется глюкоза, уровень которой в крови при этом может значительно повышаться. Такое увеличение гликемии нередко регистрируется у спортсменов-спринтеров на финише короткой дистанции.

Это же обстоятельство подтверждается и экспериментальными работами. На моделях животных было показано, что введение специфических ингибиторов энергетического обмена, создание искусственных условий гипоксии или аноксии способствуют значительному повышению утилизации глюкозы тканями и увеличению скорости гликолиза. Отмечено, что в анаэробных условиях поглощение клетками углеводов в 7 раз выше, чем в аэробных.

На превалирование анаэробных механизмов энергопродукции при сахарном диабете указывает значительно повышенный уровень молочной кислоты в крови.

Таким образом, можно сделать вывод о том, что увеличение утилизации клетками глюкозы является следствием первичного развития внутриклеточного энергодефицита и повышенного энергетического запроса. Возникающая при этом гипогликемия активизирует механизмы образования и продукции глюкозы в кровь, что является проявлением гуморальной адаптационной реакции организма, направленной на нормализацию энергетического баланса.

Сказанное согласуется с мнением C.Т.Генес и Е.Л.Резницкой, а также В. Capaldo и D. Santoro о том, что повышенное содержание сахара в крови является компенсаторным явлением, обеспечивающим клетки организма подвозом необходимых питательных веществ - углеводов.

Рассмотрим генез гипергликемии при сахарном диабете. Общепринято, что повышение содержания глюкозы в крови и нарушение углеводного гомеостаза при сахарном диабете связаны в первую очередь со снижением утилизации глюкозы в тканях. Основанием для такого утверждения послужили факты, свидетельствующие, что у больных с явным инсулинопеническим сахарным диабетом, особенно в стадии декомпенсации, отмечается снижение поступления глюкозы в клетку. Назначение же инсулина способствует повышению утилизации глюкозы. Эти данные и легли в основу панкреатической теории сахарного диабета.

Постепенно стали накапливаться факты, плохо укладывающиеся в генеральную концепцию. Было отмечено, что на ранних стадиях сахарного диабета утилизация тканями глюкозы и секреция инсулина не снижены, а, напротив, даже увеличены. Более того, появились работы, свидетельствующие о том, что основной вклад в развитие гипергликемии при диабете вносит достоверно повышенная эндогенная продукция глюкозы в кровь за счет активизации механизмов глюконеогенеза и гликогенолиза.

Исходя из предлагаемой концепции, можно предположить, что интенсивность углеводного метаболизма будет тем выше, чем более выражен энергетический голод клетки, поскольку его компенсация в условиях ограниченного использования жиров может происходить только за счет углеводов.

У больных сахарным диабетом II типа, как сообщает P. Bratusch-Marrain и W. Waldhaesi, скорость печеночной продукции глюкозы в кровь составляла в среднем 3 мг/кг/мин, и достоверно превышала таковую по сравнению с группой здоровых лиц (1,9 мг/кг/мин).

Как отмечает в своей монографии И.Н. Кендыш, при сахарном диабете средняя висцеральная продукция глюкозы на 30-40% превышает нормальный уровень. По крайней мере в 2 раза возрастает транспорт и всасывание глюкозы в 12-перстной кишке. В печени больных сахарным диабетом глюконеогенез увеличивается в 3 раза по сравнению с нормой, при этом отмечается корреляция между скоростью продукции глюкозы и величиной гликемии. Основными источниками глюкозы становятся аминокислоты, выделение которых из мышечной ткани увеличивается вдвое, а также лактат и пируват, включение которых в глюкозу возрастает при диабете 1,5 - 3 раза.

Согласно данным, приведенным в работе A. Golay et al., у больных сахарным диабетом скорость эндогенной продукции глюкозы достоверно превышала таковую у здоровых лиц независимо от массы тела. Авторами выявлена корреляция между уровнем гликемии натощак и эндогенной продукцией глюкозы, гликемией и концентрацией свободных жирных кислот (СЖК), уровнем СЖК и эндогенной продукцией глюкозы.

Таким образом, если исходить из наблюдаемого при сахарном диабете факта активизации механизмов, обеспечивающих предложение глюкозы и ее максимально возможное окисление, то есть все основания думать об адаптивном значении феномена гиперпродукции глюкоза в кровь с развитием гипергликемии (о чем, кстати, еще в XIX веке говорил Клод Бернар). То, что ускорение глюконеогенеза не связано напрямую с инсулиновой недостаточностью, подтверждается данными о считанном проявлении гиперинсулемии с увеличением скорости эндогенной продукции глюкозы в кровь, наблюдаемом на ранних стадиях заболевания. Скорее можно говорить о том, что эти два компенсаторных механизма, представляющих собой отдельные пути гормональной и гуморальной регуляции, направлены не столько на поддержание гомеостаза глюкозы в крови, сколько на ликвидацию существующего в клетках энергодефицита, обеспечивая максимальное предложение глюкозы.

Представленная нами патогенетическая последовательность метаболических изменений, проявляющихся по мере развития сахарного диабета, находит свое подтверждение в уже упоминаемой выше работе A. Golay et al., в которой указывается на следующий механизм возникновения гипергликемии при инсулинонезависимом сахарном диабете: ожирение -> повышение уровня свободных жирных кислот в плазме -> увеличение эндогенной продукции глюкозы в печени -> гипергликемия.

Исходя из необходимости поддержания энергетического баланса как основы жизнедеятельности клетки и определения энергетической ценности метаболизма субстратов можно думать о наличии субстратно-энергетических корреляций, определяющих количественную потребность клетки в жирах или углеводах для сохранения энергетического гомеостаза. Поскольку известно, что окисление жиров способствует образованию гораздо большего количества энергии (в процессе окисления одной молекулы жирной кислоты образуется 130 молекул АТФ, тогда как при аэробном окислении одной молекулы глюкозы - 38, а при анаэробном окислении - только 2 молекулы), то можно представить, что поддержание энергетического баланса за счет углеводов требует значительно большего оборота в клетках глюкозы, что, в свою очередь, существенно увеличивает нагрузку на всю глюкозотранспортную функцию организма, обеспечивающую всасывание, депонирование, мобилизацию и утилизацию глюкозы. Принимая же во внимание тот факт, что энергетические возможности этого пути "авральной" энергопродукции гораздо ниже по сравнению с жирами и недостаточны для обеспечения широкого спектра жизнедеятельности организма, компенсация сохраняющегося энергетического дефицита будет требовать все большей нагрузки на ключевые органы, обеспечивающие превращение глюкозы (включая и поджелудочную железу), способствуя, таким образом, их последующему истощению.

Энергетическая недостаточность и компенсаторное увеличение запроса на энергоемкие биосубстраты реализуются в таком клиническом симптоме сахарного диабета, как гиперфагия.

Изолированная или сочетанная патология на любом из этапов превращения глюкозы может стать лимитирующим фактором, ограничивающим ее предложение, что в условиях абсолютной от нее зависимости, с одной стороны, способствует уменьшению гликолитического пути генерирования энергии, а с другой - активизирует образование глюкозы из неуглеводных субстратов.

Так, например, нарушение углеводного обмена отмечено при заболеваниях желудочно-кишечного тракта с развитием синдрома пониженного всасывания, печени (острый и хронический гепатит, цирроз, гликогеноз), поджелудочной железы (панкреатит, гемохроматоз, фиброзно-кистозная дегенерация, структурная дегенерация панкреатических островков, фиброкалькулезное поражение поджелудочной железы).

Хроническая печеночная недостаточность часто сопровождается снижением толерантности к глюкозе. Заболеваемость сахарным диабетом при этой патологии в 3-4 раза выше, чем в общей популяции. Согласно эпидемиологическим данным, y 2/3 больных циррозом печени отмечается нарушение толерантности к глюкозе. Установлено, что вирусный гепатит является частой причиной сахарного диабета. По-видимому, данное обстоятельство можно объяснить снижением количества гликогена, ограничивающим возможности образования активной формы глюкозы.

Влияние первичной патологии поджелудочной железы на развитие сахарного диабета достаточно хорошо изучено, поэтому нет необходимости подробно на этом останавливаться.

Следует отметить, что предложение глюкозы в клетку еще не гарантирует адекватное ее окисление, поскольку клетка испытывает недостаток не в глюкозе, а прежде всего в энергии. Генерирование же энергии помимо специфики субстрата облигатно зависит от состояния кислородно-транспортной функции и мощности внутриклеточного энергопродуцирующего аппарата, которая, в свою очередь, определяется активностью ферментных ансамблей, составом и проницаемостью биологических мембран, морфо-функциональными особенностями митохондрий и т. д.

Следовательно, патологические состояния, ограничивающие кислородно-транспортную функцию, приводящие к снижению легочной вентиляции, нарушению кровотока и микроциркуляции, уменьшению числа и функциональной активности эритроцитов, изменению свойств гемоглобина, должны способствовать ограничению аэробного обеления глюкозы и уменьшению аккумулированной формы энергии в клетке, а также активизации анаэробного гликолиза с ускорением углеводного обмена.

Сказанное подтверждается прежде всего клиническими наблюдениями, свидетельствующими, что при заболеваниях, приводящих к нарушению кислородно-транспортной функции (воспаление легких, ишемическая болезнь сердца, инфаркт миокарда, анемия), отмечается повышение уровня глюкозы в крови или декомпенсация сахарного диабета. И наоборот, купирование данной сопутствующей патологии приводит к снижению гликемии и улучшению течения сахарного диабета. Например, по данным СЛ.Синельникова, при тяжелых формах пневмонии наблюдается значительная гипергликемия, которая по мере ремиссии заболевания возвращается к норме. Также заслуживают внимания факты, приводимые O.E.Ower at al. О том, что тяжелом бронхите выявляется значительное и продолжительное увеличение печеночного глюконеогенеза и повышение уровня гликемии.

Анализируя данный механизм гипергликемии, можно сказать, что преходящий характер нарушения углеводного обмена, наблюдаемый при возникновении легочной патологии, свидетельствует против структурного необратимого поражения инсулярного аппарата, а сопутствующее ей сочетанное повышение содержания в крови глюкозы и молочной кислоты указывает на то, что в условиях анаэробного окисления глюкозы повышение ее продукции в кровь непосредственно направлено на поддержание энергетического баланса. Сказанное подтверждается данными И.М.Кахновского о том, что острые и хронические респираторные заболевания могут предшествовать сахарному диабету или значительно ухудшать его течение.

Таким образом, при анализе патогенетических факторов, способствующих развитию сахарного диабета, следует учитывать весь спектр механизмов, участвующих в поддержании энергетического гомеостаза.

Однако следует сказать, что было бы излишним упрощением объяснять развитие гипергликемии только за счет активизации механизмов образования и продукции глюкозы в кровь, тем более что, как мы уже подчеркивали, эти реакции носят чисто регуляторный характер. Относительное, а затем и абсолютное снижение утилизации тканями углеводов, наблюдаемое по мере развития сахарного диабета, безусловно, вносит существенную лепту в развитие хронической гипергликемии и формирование специфических осложнений заболевания. (Более подробно на этом вопросе мы остановимся ниже при разборе латентного сахарного диабета.)

Изменение энергетического статуса и связанное с этим повышение потребности клеток в глюкозе приводит к увеличению нагрузки на систему, обеспечивающую и регулирующую предложение субстрата. Важнейшим элементом этой системы является, как известно, островковый аппарат поджелудочной железы, активность которого в начальный период заболевания значительно повышена. Это проявляется увеличением базальной секреции глюкагона и особенно инсулина, то есть гормонов, являющихся ключевыми в регуляции углеводного обмена. Повышение уровня инсулина, выявляемое уже на стадии потенциального сахарного диабета, когда толерантность к глюкозе еще не нарушена, по-видимому, связано с повышением активности центральных механизмов, стимулирующих секреторную функцию инсулярного аппарата поджелудочной железы, и является отражением гормональной адаптивной реакции организма, действие которой направлено, с одной стороны, на повышение утилизации клетками глюкозы, а с другой - на сохранение и возобновление структурной энергии, прогрессивная потеря которой в условиях энергетического голода клеток становится реальной угрозой их жизнеспособности.

Нормализация энергетического баланса с помощью инсулина связана не столько с повышением энергопродукции, сколько со снижением энергозатрат. Под действием инсулина организм переходит на энергосберегающий путь обмена веществ, что на уровне клетки проявляется изменением микровязкости биологических мембран со снижением величины транспорта ионов через цитоплазматическую мембрану, уменьшением потребления клеткой кислорода, а на уровне целого организма - снижением величины основного обмена.

Сочетанное гипогликемическое и анаболическое влияние инсулина проявляется в повышении транспорта глюкозы и ее гликолитического фосфорилирования, в активизации фосфоглюконатного пути превращения глюкозы, что способствует повышению резерва CO 2, продукции восстановительных эквивалентов и пентоз, необходимых для интенсивного синтеза нуклеиновых кислот, белков и липидов.

Можно сказать, что развивающаяся при энергодефицитных состояниях гиперинсулинемия представляет собой проявление одного из древних адаптационных механизмов, способствующих защите организма от неблагоприятных факторов внешней среды.

Сказанное дает основание считать, что исходные признаки сахарного диабета, такие, как гипергликемия и гиперинсулинемия, по-видимому, представляют собой не патологические отклонения гомеостаза, а различные уровни регуляции, направленные на поддержание энергетического баланса и сохранение структурной целостности организма.

Касаясь влияния на организм проводимых терапевтических мероприятий сущности третьего порядка, которое необходимо учитывать при оценке клинико-лабораторных проявлений сахарного диабета, хотелось бы остановиться на одном важном, с нашей точки зрения, вопросе, который выпадает из поля зрения диабетологов.

Известно, что при классическом течении сахарный диабет проходит через ряд последовательных стадий (потенциального, латентного, явного диабета) и заканчивается развитием коматозного состояния и смертью больного. Такая динамика заболевания свойственна нелеченному сахарному диабету и при современном развитии медицины встречается довольно редко. Гораздо чаще медики имеют дело с сахарным диабетом, по поводу которого больным на более или менее ранней стадии проводились различные специфические и неспецифические мероприятия, то есть, с сахарным диабетом леченным. Эта форма сахарного диабета по своим клиническим проявлениям, характеру течения существенно отличается от нелеченного, так сказать, эссенциального сахарного диабета, поскольку несет в себе проявления проводимой терапии. Исходя из того, что основным клиническим материалом для изучения различных аспектов патогенеза сахарного диабета являются больные, находящиеся (нередко в течение длительного периода) на лечении сахароснижающими препаратами, нам представляется некорректным присваивать только сахарному диабету все выявленные в процессе этих исследований нарушения и тенденции, независимо от того, касаются ли они различных аспектов обмена веществ и энергии, особенностей метаболических путей или прогрессирования сосудистых и органных повреждений, поскольку современные методы лечения могут значительно видоизменять течение заболевания.

Поэтому объединять эти два состояния в одну группу (например, I типа сахарного диабета), как это нередко делается, считаем нецелесообразным.

С другой стороны, при оценке степени тяжести заболевания, динамики развития специфических нарушений при сахарном диабете необходимо учитывать и такие моменты, как вид применяемого сахароснижающего препарата, суточную дозу, фармакокинетику и переносимость препарата у конкретного больного, длительность лечения. Использование этих показателей тем более необходимо, что в научных публикациях уже накоплено достаточно данных, свидетельствующих об осложнениях, непосредственно связанных с проводимой терапией. Особенно это касается инсулина. Известно, что инсулин как гормон обладает в организме множеством различных эффектов, поэтому нефизиологическое, избыточное его введение в качестве препарата может приводить к ряду неблагоприятных последствий, в том числе способствовать возникновению гиперлипидемии, прогрессированию атеросклеротических проявлений и развитию диабетической ангиопатии.

С этих же позиций должен быть оценен потенциально патогенный "вклад" пероральных сахароснижающих препаратов в развитие сердечной, печеночной и почечной недостаточности при сахарном диабете.

Следовательно, при изучении любого встречающегося при сахарном диабете признака необходимо проведение дифференцированного анализа с целью обнаружения патогенетических и исключения ятрогенных проявлений.

Поэтому для объективной оценки клинической картины сахарного диабета и выраженности специфических и неспецифических осложнений, по нашему мнению, необходимо специально выделять группы нелеченного и леченного сахарного диабета. В последнем случае необходимо принимать во внимание характер и длительность проводимого лечения.

Учитывая сделанное замечание, в дальнейшем мы будем рассматривать классический, нелеченный сахарный диабет.

Теоретически можно выделить две большие группы энергодефицитных состояний, связанных с относительной (развивающейся в результате дополнительного энергетического запроса) и абсолютной (опосредованной снижением внутриклеточных процессов регенерации энергии) энергетической недостаточностью.

Исходя из того, что величина энергетического фонда клетки, обеспечивающего свободное протекание различных эндоэргонических процессов, не является беспредельной, а ограничена определенными уровнями, можно сделать вывод о том, что дополнительная физиологическая или патологическая активизация одних энергозависимых процессов (например, анаболических) соответственно приведет к торможению других, что существенно отразится на функциональной способности клеток. Острота и длительность такой напряженной метаболической ситуации формирует развитие относительной энергетической недостаточности, когда мощность внутриклеточного энергопродуцирующего аппарата оказывается недостаточной для поддержания энергетического баланса.

Развитию такого типа энергетических нарушений могут способствовать острые или хронические стрессорные нагрузки, инфекционные заболевания, климатические перегрузки, периоды ускоренного роста и развития ребенка, беременность (особенно, многократная).

В результате проведенных экспериментальных и клинических исследований выявлено, что эмоциональный стресс, особенно хронический, способствует нарушению окислительно-восстановительных процессов, протекающих в клетках коры больших полушарий головного мозга, что проявляется снижением потребления кислорода, активизацией процессов гликолиза, уменьшением скорости окисления субстратов в цикле трикарбоновых кислот (например, альфа-кетоглутаровой). Развивающееся при этом повышение гликолитической активности значительно увеличивает потребление клетками глюкозы и стимулирует деятельность системы, обеспечивающей ее предложение. Как отмечал В.М. Коган-Ясный, "можно с полной уверенностью говорить о психической травме как о непосредственной причине сахарного диабета". Отмечено, что повреждение и сотрясение мозга часто влекут за собой развитие глюкозурии.

Общеизвестен факт значительного повышения содержания сахара в крови, наблюдаемый при инфекционных заболеваниях.

Ниже мы остановимся на патогенезе ювенильного сахарного диабета и сахарного диабета беременных, связанных первично с относительным энергодефицитом.

Абсолютная энергетическая недостаточность может развиваться при состояниях, связанных со старением организма, гипокинезией, токсическим действием на процессы окислительного фосфорилирования некоторых продуктов питания или лекарственных средств, под влиянием белковой недостаточности, инфекционного процесса, а также при наличии сопутствующих заболеваний, особенно тех органов и систем, которые ответственны за транспорт и окисление биосубстратов (в первую очередь это касается поджелудочной железы, печени, легких). Непосредственным результатом их воздействия на организм является нарушение энергетического баланса, развивающееся вследствие снижения возможностей клеток продуцировать и аккумулировать энергию.

В эту группу также можно отнести патологические состояния (врожденные или приобретенные), связанные со снижением мышечной массы, поскольку именно мышечная ткань вносит основной вклад в суммарную энергопродукцию организма. Сюда можно включить такие заболевания, как нейромышечную дистрофию различной этиологии, амиотрофический латеральный склероз, позднюю миопатию, мышечную дистрофию, хорею Гентингтона, болезнь Мачадо, синдром Германа, атаксию Фридрейха, при которых нередко отмечается нарушение толерантности к глюкозе или явный сахарный диабет.

Разумеется, не исключено и сочетание ряда патологических факторов, приводящих к выраженному нарушению энергетического обмена, тем большему, чем острее энергетический запрос, предъявленный к организму, или чем меньше выражена мощность энергопродуцирующего аппарата.

Следует подчеркнуть, что патогенное влияние вышеперечисленных факторов на развитие сахарного диабета не проявляется фатальным образом у абсолютного числа людей, поскольку оно, прежде всего, опосредовано как генетической предрасположенностью, так и индивидуально-типологическими особенностями энергообеспечения, что, в свою очередь, необходимо принимать во внимание при проведении эпидемиологических исследований.

Таким образом, сочетание предсуществующих и провоцирующих факторов, формирующих энергодефицит, определяет срок возникновения, выраженность клинической картины и скорость прогрессирования заболевания.

Для примера рассмотрим механизмы развития сахарного диабета в детском и юношеском возрасте.

В процессе онтогенеза можно выделить определенные временные этапы, когда энергетический баланс между организмом и внешней средой выдерживается с трудом, создавая, таким образом, условия для развития патологических процессов. Известно, что в препубертатный и пубертатный периоды риск возникновения болезни значительно повышается, что объясняется особенностями развития ребенка, обусловленными его интенсивным ростом, высоким уровнем биосинтетической деятельности, преобладанием гликолитических процессов и функциональной незрелостью ряда регуляторных систем. После рождения потребность ребенка в энергии для обеспечения всех жизненных функций резко возрастает. По данным А.А.Ананьина и М.В.Ермолова, интенсивность гликолиза у детей первого года жизни на 30-35 % выше, чем у взрослых. Это же касается обмена энергией на единицу массы тела, величина которого у детей значительно выше, чем у взрослых. Поэтому для обеспечения энергетических потребностей ребенка на уровне основного обмена скорость энергопродукции и соответственно расход АТФ на 1 кг массы тела должны превышать эти показатели у взрослого человека. Установлено, что только на основной обмен расходуется такое количество АТФ, которое почти в два раза превышает массу годовалого ребенка. У детей уровень АТФ в крови на 31% выше, чем у взрослых.

Следует обратить внимание на два обстоятельства: высокий уровень энергообразования, регистрируемый в детском возрасте, и прогрессивное его снижение с возрастом.

В процессе онтогенеза выделяются периоды ускорения и замедления линейного роста ребенка. При этом отмечается обратная зависимость между скоростью роста и уровнем основного обмена.

В возрасте около года регистрируется максимальный уровень основного обмена и резкое замедление скорости роста. У детей в возрасте 1 -2 года в связи со становлением таких специфичных для человека функций, как прямохождение и речь, развитие окислительного метаболизма мозга сопровождается 2-3-кратным увеличением содержания митохондриальных цитохромов.

В процессе раннего онтогенеза можно выделить несколько скачков роста организма, характеризующихся снижением интенсивности обмена и активацией анаэробных механизмов энергоснабжения, что непосредственно связано с увеличением потребности организма в углеводах.

Принципиально важными являются энергетические особенности онтогенеза. В препубертатном возрасте происходит радикальная перестройка энергетического обмена целостного организма. Если в начале постнатального периода основная мощность митoxoндpиaльнoгo аппарата сосредоточена во внутренних органах и мозге, то позднее постепенно происходит возрастание доли участия и ответственности скелетных мышц за поддержание адекватного запросу уровня энергопродукции в организме.

Преимущественное развитие скелетной мускулатуры на определенном этапе онтогенеза непосредственно связано с необходимостью поддержания вертикальной позы, а также с расширением возможностей организма для проведения внешней работы. Однако, учитывая, что потребность в физической деятельности носит периодический характер, то есть определяется условиями существования организма, можно сделать вывод о том, что интенсивность и объем энергопродукции в некоторой степени зависят от величины и характера двигательной активности. Такая перестройка организации энергетического метаболизма, как отмечает И.А.Корниенко, проявляется в том, что "от постоянного кислородного запроса организм переходит к периодическому, связанному с мышечной работой".

Следовательно, необходимость поддержания определенного уровня физической активности с целью оптимизации механизмов энергопродукции и профилактики развития гипоэргических состояний получает еще одно, теперь уже биоэнергетическое, обоснование и подтверждает роль гиподинамии как фактора риска развития сахарного диабета.

Периоды ускоренного роста и полового развития ребенка сопровождаются ограничением мощности энергетических процессов, снижением интенсивности основного обмена, уменьшением утилизации кислорода и активацией анаэробного гликолитического пути с повышением утилизации глюкозы тканями. Можно предположить, что чем больше увеличена скорость линейного роста, тем выше потребность клеток в углеводах как ведущего в этих условиях энергоемкого биосубстрата и тем более выражена нагрузка на поджелудочную железу как главного регулятора углеводного обмена.

Как свидетельствует И.А.Корниенко, наибольшее усиление анаэробных гликолитических процессов выявлено в пре- и пубертатный периоды развития ребенка.

Следовательно, сочетание двух тенденций, с одной стороны, активного белкового синтеза и повышенного в результате этого энергетического запроса, а с другой ограниченных возможностей окислительного фосфорилирования, создает условия для формирования внутриклеточного энергетического дефицита. Это дает основание считать период ускоренного физического и полового развития ребенка фактором риска развития сахарного диабета.

Врожденная или приобретенная предрасположенность к сахарному диабету определяется, прежде всего, ограниченностью использования жирных кислот в процессах энергообеспечения с переходом на альтернативные гликолитические метаболические пути. Этому могут способствовать и сложившиеся структурные особенности строения тканей, например преобладание в скелетной мускулатуре быстро сокращающихся белых волокон, обладающих выраженными гликолитическими возможностями, что формирует постоянную потребность в углеводах.

В детском и юношеском возрасте, в связи с повышением активности анаболических процессов, существует постоянный запрос на энергию, особенно в периоды ускоренного роста, и стимуляция процессов энергообразования. Если у детей первых дней жизни за счет жиров покрывается 80-90 % потребности в энергии, то в первые месяцы и старше доля жиров в энергетике прогрессивно снижается до 50 % - 35%.

Удовлетворение энергетического запроса у таких детей непосредственно связано с ускорением углеводного обмена. Отмечено, что в анаэробных условиях потребление глюкозы клетками мозга возрастает в 2,5 раза. В этих условиях соответственно повышается нагрузка на органы и системы, обеспечивающие и регулирующие этапы поступления, депонирования, мобилизации и предложения глюкозы в клетки различных тканей. Это может приводить, особенно при наличии приобретенной или врожденной функциональной недостаточности ключевых элементов глюкозотранспортной функции, к развитию декомпенсированного энергодефицита и быстрому прогрессированию заболевания. Сказанное подтверждается множеством клинических наблюдений, подчеркивающих непосредственную связь между периодами ускоренного физического и полового развития ребенка и возникновением (или декомпенсацией) сахарного диабета.

По данным В.Г.Баранова и А.С.Сгройковой, сахарный диабет наиболее часто выявляется в возрастные периоды от 3 до 4 лет, от 6 до 8 лет и от 11 до 14 лет, характеризующиеся бурным ростом, перестройкой и уязвимостью всех интегрирующих систем организма (нервной, эндокринной, сердечно-сосудистой, иммунной).

Сошлемся на классическую монографию П.Гегещи-Кишш и А.Барта "Сахарный диабет в детском возрасте", в которой подробно разбирается этот феномен. Цитируем: "По мнению ряда авторов, симптомы сахарной болезни развиваются в такой стадии, когда рост ускоряется... Именно в так называемый период быстрого роста чаще всего распознаются симптомы сахарного диабета детского возраста". Авторы заключают, что "более оживленный рост и более сильное развитие, сдвиг эндокринного равновесия представляет такую нагрузку, которая может вызвать недостаточность поджелудочной железы". При этом усиленный рост рассматривается как диабетогенный фактор", поскольку "появление сахарного диабета детского возраста обычно падает на период внезапного роста ребенка". Авторами выделяются определенные возрастные промежутки, когда риск развития сахарного диабета у детей повышается: "у мальчиков отмечается повышение частоты заболеваемости в 4-летнем возрасте, а у девочек наиболее частое проявление болезни наблюдается 10-летнем возрасте".

Давая свое объяснение описанной закономерности, авторы подчеркивают, что "в детском возрасте имеется значительная склонность к анаболизму, требующая повышенной утилизации сахара".

Таким образом, можно сделать вывод о том, что периоды физиологического ускорения роста и развития ребенка (при наличии врожденной или приобретенной предрасположенности) являются факторами риска возникновения или декомпенсации сахарного диабета. На последнее обстоятельство обращают внимание М.М.Бубнова и М.И.Мартынова, отмечая, что "наступление пубертатного периода может ухудшить течение сахарного диабета у детей".

Нам представляется следующий патогенез сахарного диабета в детском возрасте: поддержание энергетического баланса в условиях постоянного запроса на энергию, связанного с энергетическим обеспечением анаболических процессов, сопряжено с повышением активности всех механизмов, способствующих его увеличению. Это касается как увеличения концентрации биосубстратов, потребность в которых значительно возрастает, так и повышения активности нейро-гормональных регуляторных систем. Повышается секреция глюкагона и инсулина, обеспечивая предложение глюкозы в клетку и начальные этапы ее окисления. Таким образом, повышение утилизации и продукции глюкозы, гиперглюкагонемия и гиперинсулинемия являются инициирующими факторами развития сахарного диабета.

До тех пор, пока состояние повышенного энергозапроса с помощью этих механизмов компенсировано, клинические признаки заболевания отсутствуют. Они проявляются на следующей стадии процесса, когда в результате развития относительной недостаточности утилизации глюкозы возникает периодическая, а затем и постоянная гипергликемия, непосредственно стимулирующая секрецию инсулина. Чрезмерная стимуляция инсулярного аппарата (особенно при врожденной его неполноценности) может привести к истощению резервных и секреторных механизмов бета-клеток с развитием инсулинопении и прогрессирующего энергодефицита.

Как отмечают П.Гегеши-Кишш и Л.Барта, "какой бы причиной не вызывался сахарный диабет, в большинстве случаев атрофии поджелудочной железы предшествует частичная ее гиперфункция. В начале этой частичной гиперфункции островковый аппарат, если он не подвергается острой нагрузке, в состоянии регулировать углеводный обмен. При более сильной нагрузке (лихорадочное состояние, травма, психическое потрясение) сахарный диабет может уже тогда проявляться".

Влияние инфекции, например, связано с блокированием процессов окислительного фосфорилирования и облегчением свободного окисления с целью повышения температуры тела, что способствует развитию или прогрессированию энергетического голода клетки и клиническому проявлению заболевания. Поэтому неудивительно, что развитие инфекционного процесса, вызывая в норме временное нарушение углеводного обмена, значительно утяжеляет течение сахарного диабета. И напротив, ликвидация инфекционных проявлений реализуется в нормализации углеводного гомеостаза.

В плане предложенной концепции нам хочется привести очень интересное высказывание авторов упоминаемой выше монографии относительно патогенеза сахарного диабета, которое, однако, нуждается в некотором уточнении: "При сахарном диабете в организме диабетического ребенка постоянно возникает такое состояние, при котором в результате абсолютного или относительного недостатка инсулинового ответа возникает определенное торможение углеводного обмена, и в тканях и в клетках имеется определенное голодание (разрядка наша). Это голодание вызывает затем через интерорецепторы такой рефлекторный механизм, который приводит к новой гипергликемии и, как следствие ее, - к повышению глюкозурии". С нашей точки зрения, именно "голодание клетки", энергетический голод является ведущей причиной, приводящей к развитию "абсолютного или относительного недостатка инсулинового ответа". Перенос акцентов в данном случае принципиален, поскольку не только отражает этиологию и патогенез заболевания, но и обозначает направление для развития лечебных и диагностических мероприятий.

В пользу такого представления свидетельствуют и данные проведенных клинических исследований. Ю.А.Князев с соавторами отмечают, что в крови у детей, больных сахарным диабетом, выявлена тенденция к снижению концентрации АТФ, которая сохраняется, несмотря на введение большой дозы инсулина. Авторы делают предположение, что "снижение синтеза АТФ может иметь определенное значение в патогенезе развития диабетических осложнений". (Следует отметить, что, как это принято, полученные авторами результаты трактуются с позиций инсулиновой недостаточности, несмотря на то, что адекватное введение инсулина не повышало синтез АТФ.)

Существенно, что развивающийся в процессе роста и развития энергодефицит, а следовательно, и физиологическая гипергликемия, не обязательно приводят к развитию абсолютной инсулиновой недостаточности и кетоацидозу. Так, М.А.Жуковский и Л.Н.Щербачева указывают на характерные признаки гиперинсулинизма, выявляемые у детей, родители или сибсы которых страдали сахарным диабетом, что свидетельствует о гиперсекреции островкового аппарата поджелудочной железы, наблюдаемой на ранних стадиях заболевания, и идет в разрез с представлениями о закономерном первичном его поражении у детей, больных сахарным диабетом. Это подтверждается данными о наличии неонатального псевдодиабета, при котором наблюдаются гипергликемия и глюкозурия, но без кетоацидоза. По данным литературы, через 6-10 месяцев после начала лечения инсулином происходит излечение заболевания. Мы далеки от мысли выделять неонатальный псевдодиабет в отдельную форму заболевания. Скорее всего, названное состояние представляет собой раннюю, обратимую стадию сахарного диабета. Тем не менее, наличие данного феномена свидетельствует о том, что периоды роста и развития ребенка на биохимическом уровне проявляются ускорением углеводного обмена, что в ряде случаев сопровождается нарушением гомеостаза глюкозы.

Таким образом, можно сделать вывод, что в основе сахарного диабета у детей лежит относительная энергетическая недостаточность, обусловленная сочетанием генетической предрасположенности и особенностями развития ребенка, связанными с дополнительным энергетическим запросом для обеспечения генетической программы роста и развития организма.

Критическими периодами для развития заболевания можно считать периоды ускоренного роста и развития организма, во время которых отмечается доминирование гликолитических процессов и повышение потребности в углеводах.

Быстрое прогрессирование сахарного диабета в детском возрасте, по-видимому, опосредовано относительно низким анаболическим потенциалом, недостатком секреции половых стероидов.

Нередко регистрируемые при сахарном диабете аутоиммунные нарушения, ускоряющие развитие инсулиновой недостаточности, представляются нам вторичными, возникающими в ответ на снижение клеточного иммунитета и неспецифической резистентности гиперфункционирующих инсулинсекретирующих клеток.

Касаясь патогенного влияния вирусной инфекции, хотелось бы предложить в качестве предположения следующий механизм развития инсулиновой недостаточности.

В научных публикациях отмечается связь между сахарным диабетом и поражением организма вирусами кори, эпидемического паротита, Коксаки В4, энцефаломиокардита, краснухи, ветряной оспы, инфекционного мононуклеоза, инфекционного гепатита, цитомегаловирусом. Упоминается и о развитии сахарного диабета у детей после проведения профилактической вакцинации. Наиболее интересным представляется тот факт, что неспецифические вирусы поражают именно бета-клетки с развитием инсулитов. Однако остается неясным, почему происходит такая избирательность поражения. На наш взгляд, ситуацию можно представить следующим образом: у детей в периоды ускоренного роста островковый аппарат поджелудочной железы и особенно бета-клетки в связи с активизацией системы транспорта и предложения глюкозы находятся в состоянии напряжения, связанном с необходимостью избыточного синтеза и секреции инсулина. В этих условиях снижается неспецифическая резистентность клеток и повышается вероятность их повреждения, что и происходит при попадании вируса в организм. Исходя из этого, можно говорить не о первичном повреждении инсулярного аппарата под воздействием вирусной инфекции, а о вторичной инсулиновой недостаточности и о вирусах как факторах риска ее развития наряду с другими бета-цитотропными агентами. Таким образом, можно предположить, что и в случаях, связанных с развитием сахарного диабета под влиянием вирусной инфекции, первичным является существование скрытого энергодефицита, компенсированного благодаря активизации бета-клеточного аппарата. По-видимому, этим обстоятельством можно объяснить тот факт, что данные инфекции вызывают поражение поджелудочной железы только у определенного, сравнительно небольшого процента лиц. А поскольку случаи вирусного диабета возникают, как правило, у детей, то можно сказать, что как раз периоды усиленного роста являются наиболее благоприятными для патогенного влияния вирусной инфекции. Это обстоятельство следует учитывать при определении сроков назначения профилактических прививок. Остановимся теперь на патогенезе диабета беременных. Согласно классификации ВОЗ, среди клинических классов сахарного диабета выделяется диабет беременных, патогенез которого полностью еще далеко не изучен. Считается, что нарушение углеводного обмена, нередко встречающееся при этом физиологическом состоянии, связано с прогрессирующим увеличением массы тела беременной, что значительно изменяет метаболизм субстратов и гормонов. Имеющиеся изменения, как правило, исчезают после родов и редко переходят в клинически явный сахарный диабет. Такое объяснение, однако, мало что дает для понимания истинных причин этого процесса.

Известно, что нарушение углеводного обмена встречается при беременности довольно часто, что позволяет рассматривать его как функциональное состояние организма.

Сегодня это звучит курьезно, но в начале столетия положительная проба на сахар в моче при сахарной нагрузке считалась дополнительным методом ранней диагностики беременности.

По мнению многих исследователей, беременность способствует повышению резистентности тканей к инсулину. При обследовании здоровых женщин во время беременности ряд авторов в 11-24 % случаев обнаружили диабетический тип кривой теста толерантности к глюкозе. При этом в 2 % случаев развивается явный сахарный диабет, что, по данным М.Е.Levin et al., составляет от 60 до 90 тысяч случаев в год. Примерно в 10-15% случаев требуется инсулинотерапия. Хотя нарушениетолерантности и глюкоза после родов возвращается к норме, однако в течение последующих 5-10 лет у 30-40 %, а через 15-20 лет - у 70 % женщин с предшествующим диабетом беременных развивается явный сахарный диабет.

Проведенные экспериментальные и клинические исследования дают основание считать состояние беременности как диабетогенное.

При физиологически протекающей беременности большинством авторов отмечено повышение уровня иммунореактивного инсулина натощак, а также более значительный его подъем после нагрузки глюкозой по сравнению с небеременными. Это повышение связывается с развитием инсулинорезистентности, которая однако, как показывают клинические работы, не сопровождается снижением абсолютного числа рецепторов к инсулину, а зависит от пострецепторных нарушений.

Согласно наблюдениям Е.Н. Lebran et al, во время беременности отмечаются незначительные колебания базального уровня глюкагона при заметном его повышении в III триместре. У беременных, больных сахарным диабетом, уровень глюкагона по сравнению с таковым вне беременности повышен. Он был также более высоким, чем у здоровых беременных.

Характерно, что физиологически протекающей беременности свойственна выраженная гиперлипидемия, причем отмечается прямая корреляция между содержанием липидов в крови и сроком беременности. Максимальный рост липидных фракций отмечен во 2-й половине беременности, особенно в III триместре. Содержание свободных жирных кислот в крови начинает увеличиваться с 8-й недели беременности, а максимальное его увеличение отмечено в III триместре. Наиболее выражено изменение триглицеридов, содержание которых во время беременности увеличивается в 2-3 раза по сравнению с исходным.

Что же касается динамики со стороны углеводного обмена, то здесь можно отметить следующее. В первом триместре беременности отмечается повышение утилизации глюкозы и снижение потребности тканей в инсулине, что связывается с активизацией жирового метаболизма и повышением клеточного запроса на углеводы. По мере развития беременности реализация этого запроса отражается в превалировании избыточной продукции глюкозы над ее утилизацией, что проявляется умеренным повышением ее содержания в крови. Непосредственным, стимулятором этого процесса является глюкагон, секреция которого, как уже отмечалось, во второй половине беременности увеличивается. Одновременно повышается потребность в инсулине и его секреция.

Указанные биохимические изменения в немалой степени связаны с гуморально-гормональным обеспечением энергообмена, общая интенсивность которого, как отмечает В.Н.Лемидов, в процессе развития беременности существенно повышается. При этом отмечаются и характерные особенности.

По данным Н.Г.Дьяковой и В.Г.Чернышева, при физиологической беременности выявляется снижение содержания в клетках АТФ, повышение гликолитической активности и активизации пентозного шунта. Эти метаболические изменения наиболее выражены в III триместре. Сказанное подтверждает физиологический характер дополнительной активизации углеводного обмена с целью обеспечения энергией анаболических процессов, связанных с ростом и развитием плода.

Энергетические затраты организма, связанные с беременностью, в среднем составляют около 80 000 ккал за 266 суток.

Эта цифра включает в себя затраты на развитие плода (7500 ккал), плаценты и материнских тканей (7500 ккал), дополнительного количества (4-5 кг) жира (40 000 ккал), а также на обеспечение повышенной скорости обмена (25 000 ккал). Из этого видно, какая большая нагрузка ложится на энергопродуцирующий аппарат для того, чтобы обеспечить нормальное развитие беременности. Поэтому неудивительно, что при сахарном диабете как энергодефицитном состоянии так часто развивается патология плода.

Картина метаболических изменений, выявляющихся в процессе беременности, отражает адаптивную реакцию организма, направленную на поддержание энергетического баланса в ответ на повышение внутреннего запроса. Это проявляется мобилизацией энергетических субстратов (жирных кислот и глюкозы) и активизацией всей системы нейро-гормонально-гуморальной регуляции, отвечающей за обеспечение анаболических процессов, как субстратами, так и энергией.

Поскольку речь идет о нормальной физиологической беременности, то выявляемые во время нее диабетогенные изменения также могут рассматриваться как физиологические. Следовательно, во время беременности могут закладываться и проявляться патогенетические механизмы для развития в последующем сахарного диабета. Как же с этих позиций можно представить патогенез нарушений углеводного обмена при беременности?

Рост и развитие плода сопровождается, как известно, повышением в материнском организме активности регенераторно-синтетических процессов, что, в свою очередь, формирует запрос на дополнительное энергообеспечение. Поддержание, адекватного потребностям организма уровня энергопродукции сопровождается ускорением процессов образования, предложения и окисления легко утилизируемых субстратов как носителей потенциальной энергии, и прежде всего жирных кислот и глюкозы. В связи с постепенным переходом энергообеспечения на преимущественное окисление углеводов зависимость от инсулина и секреция последнего постепенно повышаются. Таким образом, выявленный у здоровых беременных гиперинсулинизм представляет собой компенсаторную реакцию, направленную на обеспечение анаболических процессов. Морфологические исследования во время беременности подтверждают наличие гиперплазии бета-клеток поджелудочной железы.

Таким образом, в процессе беременности формируются предпосылки для развития патологических процессов, приводящих (при наличии врожденной или приобретенной недостаточности поджелудочной железы) к истощению инсулярного аппарата и развитию инсулинопенического сахарного диабета. Очевидно, что наиболее подвержены заболеванию лица с конституционально обусловленными нарушениями жирового и углеводного обменов.

Снижение резерва CO 2, отмеченное в процессе беременности, проявляется развитием метаболического ацидоза. Содержание стандартных бикарбонатов снижается, а избыток кислот прогрессирует. В связи со значительным отвлечением образующегося в организме женщины CO 2 на нужды развивающегося плода в крови беременных отмечается снижение резервной щелочности крови и гипокапния, которая, однако компенсируется усилением легочной вентиляции.

Следовательно, в основе развития сахарного диабета беременных лежат процессы, связанные с развивающимся энергодефицитом в клетке и снижением запасов структурной энергии. Прогрессирование обменных нарушений связано с недостаточностью компенсаторных анаболических механизмов, обеспечивающих поддержание энергетического баланса. Здесь также прослеживается общая закономерность: первичная патология жирового обмена с переключением на углеводный обмен, ускорение утилизации и повышение скорости продукции глюкозы, увеличение секреции инсулина и глюкагона. При этом следует сказать, что чем больше выражено переключение метаболизма на углеводный обмен в материнском организме, тем больше масса тела плода. Это подтверждается данными о предрасположении к сахарному диабету женщин, родивших детей с избыточной массой тела. Характерно, что масса тела новорожденных от матерей, больных сахарным диабетом увеличена.

Предрасположенность к нарушениям углеводного обмена, связанная, как уже отмечалось, с врожденными или приобретенными особенностями метаболизма, в этом случае является фоном для развития явного сахарного диабета.

Из сказанного следует, что если рассматривать беременность как энергозависимый физиологический процесс, создающий дополнительную нагрузку на те системы в организме, которые обеспечивают адекватное анаболическому запросу поддержание энергетического обмена, то можно сделать вывод о том, что так часто наблюдаемое в процессе беременности нарушение углеводного обмена является одним из проявлений относительной энергетической недостаточности.

С позиций предлагаемой концепции становится понятным, почему частые беременности могут приводить к развитию энергодефицитных состояний, проявляющихся ожирением, сахарным диабетом, гипертонической болезнью и т.д., а также становится объяснимым частое развитие патологии беременности (невынашиваемость, преждевременные роды, пороки развития и внутриутробная смерть плода) у женщин, больных сахарным диабетом. Понятно также, почему беременность при сахарном диабете, как отмечают многие клиницисты, значительно ухудшает течение заболевания, поскольку налицо суммация патологического эффекта: дополнительное повышение энергетического запроса к организму, который функционирует в условиях энергодефицита.

Таким образом, как нами было отмечено выше в отношении ювенильного сахарного диабета, в основе сахарного диабета беременных лежит относительная энергетическая недостаточность, проявляющаяся ограниченными возможностями организма удовлетворить прогрессирующий анаболический запрос только за счет утилизации жирных кислот и компенсаторным ускорением углеводного метаболизма. При этом степень нарушения углеводного обмена будет определяться, с одной стороны, величиной энергетического запроса, а с другой - выраженностью факторов (врожденных или приобретенных), лимитирующих адекватную активизацию энергетического обмена. Истощение адаптивных возможностей интегрирующих систем, включая и функциональные резервы островкового аппарата, будет способствовать необратимому прогрессированию заболевания и переходу диабета беременных в клинический сахарный диабет.

Рассмотрим теперь иной вариант энергетической недостаточности. Как уже отмечалось, второй путь развития энергодефицита обусловлен не повышением энергетического запроса к организму, а абсолютным снижением потенциальных и резервных возможностей клетки по ресинтезу АТФ как основного условия ее адекватной функциональной активности.

К снижению способностей клеток аккумулировать энергию в форме макроэргических соединений могут приводить различные причины, действие которых связано со структурными изменениями биологических мембран, морфо-функциональными нарушениями митохондриального аппарата, токсическим воздействием лекарственных препаратов и пищевых продуктов на процессы окислительного фосфорилирования.

В эту группу, по нашему мнению, можно включить новый, недавно специально выделенный в классификации тип сахарного диабета, связанный с недостаточным белковым питанием, при котором можно отметить сочетание энергодефицитных факторов: ограниченного белкового рациона и токсического (цианогенного) воздействия потребляемых с пищей продуктов. Показательно, что патогенное действие цианогенных гликозидов, которые содержатся в корнях маниока, приводя к развитию энергетической недостаточности, помимо сахарного диабета, способствует развитию первичного гипотиреоза.

Наиболее четко механизм формирования абсолютного энергодефицита прослеживается в процессе старения.

Установлено, что с возрастом происходит постепенное повышение содержания сахара в крови. Это обстоятельство хорошо известно и закономерно учитывается при проведении эпидемиологических исследований, а также при возрастной оценке показателей гликемии в процессе проведения орального глюкозотолерантного теста.

Влияние возраста на результаты проведенного глюкозотолерантного теста (сахар крови определялся через 1 час после оральной нагрузки глюкозой)

Прямая связь между сахарным диабетом и возрастом была установлена сравнительно давно и никогда не подвергалась сомнению. Как отмечал Е.Л.Цукерштейн, "с возрастом заболеваемость сахарным диабетом учащается. В первые годы жизни диабет встречается редко, к 4-му десятку значительно учащается и достигает максимума к пятому десятку".

По данным проведенных в США обследований, частота заболеваемости сахарным диабетом с возрастом прогрессивно увеличивается, составляя в возрастной группе 20-44 лет - 2 %, а у лиц в группе 65-74 лет - 17.7 %.

По мнению В.М.Дильмана, "механизм развития сахарного диабета включается значительно раньше 50-летнего возраста, так как между 25 и 35 годами уже можно отметить снижение толерантности к углеводам". По данным других авторов, отмечено, что после 30-40 лет уровень глюкозы в крови натощак возрастает на 2 мг%, а через 2 часа после завтрака - на 8-20 мг% в течение каждого последующего 10-летнего периода жизни.

Возрастная динамика показателей метаболизма у здоровых людей характеризуется повышением содержания в крови глюкозы, общих липидов и инсулина, наиболее заметным после 40 лет и максимальным в 60-69 лет.

С возрастом снижается интенсивность всех видов обмена, включая и энергетический. В литературе приводятся факты уменьшения с возрастом количества митохондрий и изменения их структуры (укорочение крист, снижение отношения длины внутренних мембран к объему клетки). Отмечается падение количества митохондриалъного белка на 1 г ткани.

При старении в клетках снижается синтез митохондриального белка, что существенно сказывается на их энергообразующей способности. Известно, что у старых животных значительно быстрее наступает внутриклеточный дефицит богатых энергией соединений и, таким образом, легче формируется энергетическая недостаточность. J. Fleming et al. считает, что старение митохондрий является причиной старения клеток.

По мнению Л.Н. Богацкой с соавторами, в основе происходящих при старении нарушений определенное значение имеет развивающаяся с возрастом энергетическая недостаточность. Отмечено снижение окислительного фосфорилирования, энергетического заряда, АТФ, ферментов, числа митохондрий и изменение их состава при компенсаторном повышении процессов гликолиза и гликогенолиза. Наступающие при старении в отдельных звеньях энергетического обмена сдвиги могут обусловливать нарастание частоты заболеваний, наиболее распространенных среди людей пожилого и старческого возраста (атеросклероз, гипертоническая болезнь, сахарный диабет и др.).

Поскольку в основе, как сахарного диабета, так и старения лежат сходные причины, то неудивительно, что сахарный диабет относится к патологическим состояниям, существенно ускоряющим старение организма.

С возрастом практически во всех тканях отмечается снижение уровня макроэргов (креатинфрсфата и АТФ), изменяется соотношение адениловых нуклеотидов (АТФ и АДФ) и содержание неорганического фосфата. При старении процессы утилизации АТФ преобладают над процессами регенерации, что является показателем снижения интенсивности процессов генерирования и расходования энергетических субстратов. Эти изменения усиливаются в условиях функциональных нагрузок.

Закономерно уменьшается при старении кислородное насыщение артериальной крови. Отмечено снижение общей интенсивности аэробных окислительных процессов, что приводит к напряжению систем энергообеспечения и активизации процессов гликолиза и гликогенолиза. Это проявляется в снижении окисления жирных кислот, повышении расходования клетками глюкозы и соответственно в уменьшении эффективности синтеза АТФ. В этих условиях поддержание необходимого для жизнедеятельности клеток уровня АТФ осуществляется за счет энергетически малоэффективного процесса гликолитического фосфо-рилирования, что сопровождается уменьшением содержания гликогена и накоплением в крови молочной кислоты.

Сочетанное нарушение кислородтранспортной функции и внутриклеточных возможностей энергообеспечения, лимитируя аэробное окисление субстратов, приводит к тому, что окисление жирных кислот снижается (отсюда наличие гиперлипидемии), окисление же углеводов происходит по резервному пути анаэробного гликолиза, что не только ограничивает энергообразование, но и повышает запрос на глюкозу и соответственно на всю систему транспорта глюкозы в клетку.

В работе Л.И.Богацкой с соавторами приводятся следующие подсчеты: при окислении 1 моль глюкозы до СО 2 и Н 2О регенерируется 36 моль АТФ, из которых только 2 - в реакциях гликолитического фосфорилирования. Если исходить из того, что в старости скорость окисления глюкозы падает в 2,3 раза, то, следовательно, для компенсации [энергодефицита] необходимо активизировать гликолиз в 41,4 раза (2,3х18). Отсюда становится понятным, что наблюдаемое в старости усиление процессов гликолиза в 2,6 раза явно не в состоянии компенсировать прогрессирующее снижение окислительного фосфорилирования как основного процесса регенерации АТФ.

Компенсация развивающегося энергодефицита проявляется в повышении уровня продукции глюкозы в кровь и секреции инсулина. При этом любая дополнительная нагрузка (внешней или внутренней природы), предъявляемая организму, но связанная с дополнительными энергетическими затратами, соответственно будет способствовать активации механизмов глюконеогенеза, гликогенолиза, приводящих к более или менее длительному повышению уровня гликемии.

Таким образом, развивающийся у значительной категории лиц в процессе старения абсолютный энергодефицит, связанный с прогрессирующим снижением энергетических возможностей жирового метаболизма в обеспечении достаточного для жизнедеятельности ресинтеза АТФ и относительным повышением доли участия углеводов в процессах энергопродукции, является тем основным условием, которое в сочетании с провоцирующими факторами внешней или внутренней среды (дополнительный энергетический запрос, снижение кислородно-транспортной функции, потребление продуктов или прием препаратов, ограничивающих утилизацию биосубстратов и угнетающих процессы окислительного фосфорилирования) способствует формированию характерных для сахарного диабета морфо-функциональных изменений.

Естественно, что развивающийся с возрастом энергодефицит не ограничивается только нарушением энергетического обмена. Сахарному диабету нередко сопутствуют атеросклероз, ожирение, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца, подагра, которые рассматриваются в качестве факторов риска заболевания.

Как отмечал В.М.Коган-Ясный, "подагра обнаруживается при различных формах сахарного диабета; она либо предшествует развитию диабета, либо присоединяется к уже существующему диабету". Такое сочетание автор объясняет "наступающим при диабете нарушением всех видов обмена, в том числе и пуринового".

Cassano G., Scavo R. указывают на то, что по сравнению с людьми нормального веса диабет наблюдается вдвое чаще у людей с избытком веса на 5-15 % и в 10 раз чаще при избытке веса, превышающем 25 %.

При исследовании значения этих важных обстоятельств было установлено, что "развивающееся с возрастом ожирение происходит по мере старения даже при изокалорийной диете". Факты свидетельствуют, что снижение толерантности к углеводам развивается параллельно увеличению возраста и не связано с абсолютным недостатком инсулина.

Согласно литературным данным, у лиц пожилого возраста в крови выявляются следующие корреляции: между содержанием общих липидов, триглицеридов, кортизола и уровнем мочевой кислоты; количеством холестерина, массой тела и степенью жировой дистрофии печени; уровнем мочевой кислоты и возрастом. Нередко у больных отмечается комбинация таких патологических состояний, как ожирение, гиперинсулинемия, сахарный диабет, гиперлипопротеидемия IV и II Б типа, атеросклероз, подагра, которые, несмотря на отсутствие связующего звена, объединяются под общим названием "метаболический синдром".

Относительно причины развития такого обобщенного комплекса обменных нарушений мнения авторов противоречивы.

С нашей точки зрения, патогенез данного обменного синдрома следует трактовать, прежде всего, исходя из анализа доминирующих в клетках тканей метаболических путей, направленных на компенсацию энергетического дефицита.

Прогрессирующее снижение активности цикла трикарбоновых кислот и активизация филогенетически более древних, анаэробных путей окисления глюкозы (гликолитическрго и фосфоглюконатного), как уже отмечалось, значительно повышают потребность клетки в углеводах. Если гликолиз обеспечивает энергией клеточные реакции фосфорилирования, синтез белка и другие процессы, то фосфоглюконатный путь служит главным источником энергии восстановления для синтеза жирных кислот, холестерина, стероидных гормонов, а также предшественников биосинтеза нуклеотидов и нуклеиновых кислот. Доминирование этих метаболических процессов облигатно способствует повышению содержания в крови липидов, холестерина, кортизола, мочевой кислоты с развитием специфических клинических синдромов (ожирения, атеросклероза, подагры, сахарного диабета). А поскольку инсулин стимулирует активность названных путей, то становится понятным сочетание гиперинсулинемии с описанными выше нарушениями обмена.

Поэтому есть все основания думать, что между указанными выше нарушениями существует не столько причинно-следственная, сколько ассоциативная связь, наличие которой предполагал еще Е.И.Цукерштейн, отмечая, что "проявления ожирения, подагры и диабета рассматриваются как различные формы проявления одного и того же патогенетического фактора".

Характерно, что выраженность клинико-лабораторных проявлений "метаболического синдрома" непосредственно зависит от степени энергетической недостаточности, влияющей в свою очередь на интенсивность включения углеводной компоненты в реализацию энергетического баланса. Это согласуется с данными эпидемиологических исследований, свидетельствующими, что «присутствие четырех и более факторов риска увеличивает вероятность сахарного диабета в 29 раз".

Это соответствует тем изменениям в островковой ткани поджелудочной железы, которые приводят к инсулинозависимому или инсулинонезависимому типу сахарного диабета". Хорошо известны случаи перехода инсулинонезависимого сахарного диабета в инсулинозависимый тип. Нет закономерности и в наследовании. У родителей со II типом могут быть дети с 1 типом сахарного диабета, и наоборот. Между тем понятие "тип сахарного диабета" как отдельной (по существующим представлениям) клинической формы диабета должно характеризоваться стабильностью от момента становления и на протяжении всего заболевания.

В связи с этим эксперты ВОЗ даже обсуждают возможность внесения в классификацию отдельного подкласса диабета с "сомнительной зависимостью от инсулина", что только подтверждает искусственный характер межтипологического разделения.

Отказ от термина "латентный диабет" и выделение нарушенной толерантности к глюкозе в отдельную от сахарного диабета подгруппу теоретически не обоснованы, с дентологической точки зрения неправильны и практически ослабляют внимание диабетологов к этому начальному периоду заболевания, когда при проведении эффективных коррегирующих мероприятий еще возможно его обратное развитие.

По мнению И.Б. Хавина, подразделение сахарного диабета на типы не оправдано ни патогенетически, ни клинически, поскольку при этом не разграничены клинические, этиологические и патогенетические особенности сахарного диабета.

Учет динамики и стадийности в развитии заболевания позволяет объяснить многие клинические варианты сахарного диабета, как, например, наличие "диабета взрослых" (MODY) в детском и юношеском возрасте и, наоборот, развитие инсулинопенического сахарного диабета с течением времени у больных II типом диабета. По данным В.Г.Баранова и Е.Г.Князевской, даже при вновь выявленном, декомпенсированном, инсулинозависимом диабете адекватно проводимое лечение нередко позволяет отказаться от заместительной инсулинотерапии и перейти на лечение пероральными сахароснижающими препаратами с последующим сохранением стойкой нормогликемии. Эти наблюдения плохо вписываются в привычную схему абсолютной инсулиновой недостаточности при 1 типе сахарного диабета.

Более того, в настоящее время подвергаются критическому осмыслению многие факты, подтверждавшие ранее обоснованность межтипологического разграничения сахарного диабета. По представленным В.Г.Барановым данным, определение антигенов системы HLA не может быть применено для адекватной дифференциации инсулинозависимого и инсулинонезависимого типов сахарного диабета, поскольку "отсутствует избирательное различие по антигенам этой системы, обеспечивающее надежное определение типа сахарного диабета". Это доказано разными авторами для различных антигенов системы HLA: A8 и В15, B8, В15, А10, В8, В15, В35, А1, А10, В8, BW15.

Исходя из того, что сахарный диабет как процесс, в который последовательно вовлекаются различные обменные нарушения, должен рассматриваться в динамике, считаем более обоснованным целостное восприятие этого заболевания с выделением отдельных стадий и фаз его течения. С этих позиций стадию явного сахарного диабета можно разделить на две фазы. Так называемый инсулинонезависимый тип сахарного диабета, по нашему мнению, представляет собой не отдельный тип заболевания, а только начальную гиперинсулинемическую его фазу, поскольку наблюдаемые при ней клинико-лабораторные проявления отмечаются при всех типах сахарного диабета.

На этом этапе заболевания энергодефицит еще компенсирован, благодаря включению описанных выше адаптационных механизмов, обеспечивающих поддержание энергетического баланса.

Напротив, инсулинозависимый тип сахарного диабета трактуется нами как следующая фаза явного сахарного диабета, при которой истощение инсулярных резервов и снижение анаболического потенциала способствует переходу болезни в состояние некомпенсированного энергодефицита с развитием коматозного состояния и реальной угрозой жизнеспособности организма.

Следует подчеркнуть, что при разделении явной стадии сахарного диабета на отдельные фазы мы не ограничиваемся только оценкой степени активности инсулярного аппарата, поскольку ведущим критерием для нас является не уровень секреции инсулина, а адекватность компенсаторных реакций, направленных на поддержание энергетического баланса.

При этом уровень секреции инсулина является хотя и ведущей, но только одной из составляющих анаболического потенциала.

Вводимое нами понятие "анаболического потенциала" нуждается в пояснении, поскольку, несмотря на то, что анаболические гормоны нашли широкое применение в клинике (и не только при эндокринной патологии), идеология этого вопроса еще требует серьезного обсуждения.

Известно, что использование анаболических стероидов в терапии сахарного диабета способствует улучшению самочувствия больных, снижению уровня гликемии, повышению фибринолитической активности, уменьшению метаболического ацидоза и потребности в инсулине. Существует предположение, что гипогликемическое действие анаболических препаратов обусловлено стимуляцией секреции бета-клеток и их пролиферацией.

По нашему мнению, роль анаболических гормонов в организме (СТГ, соматомединов, инсулина, половых стероидов) связана в первую очередь с сохранением структурной энергии путем повышения величины мембранного потенциала и увеличения мощности энергопродуцирующего аппарата, что способствует процессам фиксации углекислоты и активизации синтетических процессов. Снижение функциональной роли одной из составляющих анаболического потенциала, особенно в условиях энергетического запроса, значительно ухудшает течение биоэнергетических процессов, приводя к снижению резервов CO 2 и уменьшению запасов структурной энергии. Поэтому неудивительно, что развитие инсулинопении при сахарном диабете снижает гормональные компенсаторные возможности по регуляции энергетического баланса, ограничивает течение энергозависимых процессов, включая реакции карбоксилирования, уменьшает фиксацию углекислоты и способствует развитию метаболического ацидоза.

Это подтверждается клиническими наблюдениями об относительно частом выявлении нарушенной толерантности к глюкозе (или явного сахарного диабета) у больных с наследственными заболеваниями, характеризующимися снижением величины анаболического потенциала (синдром Коккейна, гипогонадизм с низкорослостью, изолированная недостаточность гормона роста, синдром Лоренца-Муна-Бидля, синдром Прадера-Вилли, синдром Шерешевского-Тернера, синдром Клайнфелтера, синдром Вернера).

Можно привести и другие клинические примеры. Так, климакс, кастрация являются известными факторами, ухудшающими течение сахарного диабета. Развитие и быстрое прогрессирование сахарного диабета в препубертатный и пубертатный периоды можно объяснить, с одной стороны, повышенным энергозапросом, связанным с активацией анаболизма, а с другой стороны, ограниченными возможностями анаболического потенциала, поскольку в детском возрасте в связи с недоразвитием гонад уровень половых стероидов в крови еще низок. Очевидно, что в этих условиях основная биологическая нагрузка по возобновлению структурной энергии, поддержанию мембранного потенциала и фиксации CO2 приходится на инсулярный аппарат, который рано или поздно истощается с развитием абсолютной инсулинопении. Этому же способствуют иммунные нарушения, связанные со снижением клеточного иммунитета в результате энергодефицита.

Напротив, при так называемом инсулинонезависимом типе сахарного диабета, развивающемся в достаточно зрелом возрасте, дополнительное влияние половых стероидов потенцирует действие инсулина, в связи с чем, сроки развития абсолютной инсулиновой недостаточности значительно отодвинуты, нередко вплоть до периода возрастной инволюции половых желез.

Сказанное позволяет объяснить существование размытых границ возрастного барьера, отличающего тот или иной тип сахарного диабета. Учет же анаболического потенциала позволяет это сделать.

Однако понятие компенсированного энергодефицита не исчерпывается только оценкой функциональной активности составляющих элементов анаболического потенциала, поскольку оно включает в себя целый спектр адаптивных механизмов, действующих на различных уровнях организации и направленных на максимальную реализацию механизмов энергопродукции и энергонакопления с целью гарантированного поддержания энергетического баланса в системе "организм-среда".

Следует сказать, что такое целостное восприятие сахарного диабета не является исключительной прерогативой авторов, а находит свое подтверждение в позиции крупнейшего отечественного диабетолога В.Г.Баранова, который отмечал, что "данные об инсулинозависимом и инсулинонезависимом диабете позволяют рассматривать их не как различные заболевания, а как обусловленное возрастными особенностями заболевание с единым патогенезом". Необходимо только добавить, что "возрастные особенности" представляют собой выраженность анаболического потенциала, снижение которого, наблюдаемое с возрастом, в период климакса или после кастрации, приводит к значительному прогрессированию энергодефицита (или, применяя современную терминологию, к развитию инсулинопотребного сахарного диабета).

Разделение "вторичного" сахарного диабета на фазы "компенсаторной гиперфункции инсулинообразования" и "полного истощения структуры" было предпринято в свое время В.В.Талантовым. Как видно из названий фаз, в качестве основного критерия автором использовалась оценка уровня секреции инсулина. Однако в свете доминирующего "типологического" подхода к характеристике эссенциального сахарного диабета такое динамическое представление о заболевании не получило должного развития.

На основании вышеизложенного предлагается следующее развернутое определение сахарного диабета.

Сахарный диабет относится к энергодефицитным состояниям и представляет собой сочетанный процесс, проявляющийся, с одной стороны, прогрессирующим снижением возможностей на клеточном уровне аккумулировать энергию и развитием внутриклеточного энергетического голода, с другой - признаками последовательных стадий активизации и истощения гуморальных, гормональных и нервных компенсаторных механизмов, направленных на поддержание энергетического баланса на любом уровне организации макроорганизма. Специфика заболевания проявляется в снижении доли участия жирных кислот и повышении роли углеводного обмена и его регуляторов в механизмах, обеспечивающих поддержание энергетического баланса, недостаточность которых окончательно лишает клетки организма возможности использовать для своей жизнедеятельности имеющуюся потенциальную энергию. Заболевание в своем развитии проходит стадии компенсированного и декомпенсированного энергетического дисбаланса, проявляется снижением возможностей аэробного окисления субстратов, характеризуется неуклонным снижением количества структурной энергии в организме, уменьшением активности энергозависимых процессов и прогрессирующим нарушением деятельности всех в первую очередь наиболее функционально активных клеток различных тканей и органов. Скорость прогрессирования заболевания зависит от выраженности врожденных или приобретенных лимитирующих факторов, ограничивающих метаболические пути образования и кумуляции энергии в клетке.

Этиопатогенез сахарного диабета представляется нам следующим образом:

1. Развитие энергетического дисбаланса в системе "организм-среда", причинами которого могут быть повышенный энергетический запрос, абсолютное снижение мощности энергопродуцирующего аппарата или их сочетание.

2. Нарушение процессов сопряженного окисления жирных кислот как основного энергоемкого субстрата, снижение аэробных процессов энергопродукции и развитие внутриклеточного энергодефицита.

3. Невозможность клетки использовать потенциальную энергию жирных кислот и необходимость обеспечения энергозависимых процессов энергией проявляется в компенсаторном повышении доли участия в энергопродукции углеводов и активизации филогенетически более ранних альтернативных метаболических путей (гликогенолиза, гликолиза, пентозного шунта). Отмечается повышение продукции и утилизации глюкозы клетками. В основе гипергликемии лежат процессы, связанные и с активизацией глюконеогенеза. Зависимость энергопродукции от метаболизма углеводов повышает нагрузку на всю систему, обеспечивающую всасывание, депонирование, мобилизацию, утилизацию и окисление глюкозы, и на ее регуляторные системы, включая и поджелудочную железу. Следует отметить, что секреция инсулина повышается задолго до развития гипергликемии, что связано с анаболическим действием гормона. Таким образом, доброкачественность течения заболевания, равно как и длительность его гипер- или нормоинсулинемической фазы, определяется функциональным состоянием инсулярного аппарата, которое, в свою очередь, зависит от возраста пациентов, наличия предрасполагающих инсулинотропных токсических влияний (инфекционной, иммунологической, воспалительной или травматической природы), а также от остроты и тяжести развивающегося энергодефицита.

4. Прогрессирующее развитие недостаточности регуляторных механизмов (включая и истощение инсулярного аппарата), снижающее вклад углеводов в поддержание энергетического баланса, приводит к развитию некомпенсированного энергодефицита, который проявляется кетоацидрзом, снижением массы тела, невозможностью утилизировать субстраты, что при отсутствии своевременной помощи заканчивается летальным исходом. Остановимся на факторах риска сахарного диабета.

Как следует из определения, фактор риска, не являясь непосредственной причиной сахарного диабета, тем не менее, увеличивает вероятность возникновения заболевания.

К факторам риска в отношении сахарного диабета относят наследственность, избыточную массу тела, гиподинамию, нарушение толерантности к глюкозе пограничного типа, высокую и низкую массу тела плодов, гибель плодов на различных этапах беременности, а также гипертоническую болезнь, атеросклероз, инфаркт миокарда, стресс и другие острые и хронические патологические состояния.

Однако анализ показывает, что многие из указанных факторов риска причисляются к таковым исключительно на основании корреляционной связи с заболеванием, без учета специфики их патогенетического влияния на развитие и прогрессирование заболевания, что значительно затрудняет разработку эффективных профилактических мероприятий. По нашему мнению, такие состояния, как ожирение, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, только относительно можно рассматривать в качестве факторов риска сахарного диабета, поскольку само их наличие уже есть проявление энергодефицитного состояния.

Например, у больных ишемической болезнью сердца, по данным О.Н. Кобзарь, обнаружены достоверные изменения фосфорно-энергетического и липидного обмена, что проявляется сниженным содержанием в крови АТФ, повышением уровней неорганического фосфата, НЭЖК, фосфолипидов.

С другой стороны, такие факторы, как период ускоренного физического и полового развития ребенка, беременность, стресс, болезнь представляется более логичным отнести к факторам риска сахарного диабета, поскольку именно в эти критические периоды онтогенеза возникают условия метаболического напряжения с повышением нагрузки на регуляторные нейро-гормонально-гуморальные системы организма.

Стрессовые состояния, как отмечается некоторыми авторами, проявляются значительным возрастанием энергозатрат, приводя к форсированному энергообмену (биологический форсаж) и, таким образом, способствуют прогрессированию энергетической недостаточности.

Все это заставляет пересмотреть вопрос о факторах риска сахарного диабета и существенно дополнить их состав. По нашему мнению, следует различать 3 группы факторов риска:

1. Факторы, способствующие развитию заболевания путем формирования условий относительного или абсолютного энергодефицита.

2. Факторы, усугубляющие состояние энергодефицита, ограничивающие компенсаторные возможности организма и способствующие прогрессированию заболевания.

3. Факторы, не связанные напрямую с углеводным обменом, но свидетельствующие о наличии в организме состояния энергетического дисбаланса.

К первой группе можно отнести:

а) наследственно обусловленную или приобретенную особенность энергетического статуса личности, характеризующуюся изменением энергетического субстратного соотношения в сторону углеводов;

б) физиологические и патологические состояния, связанные или с увеличением энергетического запроса (периоды ускоренного роста ребенка, беременность, состояния острого или хронического стресса, влияние неблагоприятных климатических условий), или со снижением мощности энергопродуцирующего аппарата, а именно старение, гипокинезия, нейромышечные заболевания, приводящие к снижению массы мышечной ткани, употребление с пищей некоторых продуктов, таких, как корнеплоды маниок (кассава, тапиока), сорго, яме, просо и некоторые разновидности бобов, являющихся источниками цианидов, или влияние препаратов (например, нитрозамины), ограничивающих процессы сопряженного окисления и оказывающих токсическое бета-цитотропное действие.

Как отмечают А.С.Водолазов к С.С.Каниовский, длительное ограничение двигательной активности у здорового человека вызывает определенную перестройку функциональных систем, значительное снижение потребления кислорода и уменьшение интенсивности энергообмена.

В связи с тем, что гипокинезия и гиподинамия получили в настоящее время достаточное распространение среди значительной части населения наиболее экономически развитых стран мира, следует подробнее остановиться на их "диабетогенном" влиянии.

Известно, что в организме взрослого человека скелетная мускулатура составляет от 38 до 45 % от всей массы тела и выполняет роль биологического "генератора" энергии, образование которой существенно ограничивается при уменьшении массы или функциональной активности мышечной ткани. "Мускульная ткань", как отмечает В.М.Русалов, обладает активным обменом веществ, в ней в наибольшей степени осуществляются процессы, освобождающие огромное количество энергии. Между уровнем основного обмена и весом мускулов существует значимая связь (коэффициент корреляции порядка 0,6-0,7). Автор приходит к выводу о том, что развитая мышечная ткань должна рассматриваться в качестве благоприятного фактора для организма. Отсюда становится понятной патогенная роль ограниченной мышечной деятельности в развитии энергодефицитных состояний. Доказано, что при гипокинезии структурные изменения в мышцах наступают буквально с первых дней и что, как свидетельствуют Е.А.Коваленко и Н.Н.Туровский, "самой уязвимой органеллой клетки является митохондрия", в которой происходит "постепенная деструкция". Это приводит к снижению потребления мышечной тканью кислорода, уменьшению окислительного фосфорилирования и ослаблению процессов ресинтеза АТФ. Одновременно отмечается "изменение спектра изоэнзимов в направлении преобладания фракций, в большей степени ответственных за анаэробные пути метаболизма", что способствует переключению субстратно-энергетических потоков в сторону углеводов.

Таким образом, гипокинезия и связанная с ней гиподинамия, с одной стороны, приводят к снижению энергообеспечения различных функций организма, а с другой - к активизации анаэробных гликолитических процессов, что дает основание выделять продолжительное уменьшение объема и силы мышечной деятельности в качестве факторов риска сахарного диабета.

Исходя из того, что на первых этапах развития энергодефицитного состояния его клиническое проявление можно ожидать в наиболее острых ситуациях, требующих от организма аврального включения адаптационных гомеостатических механизмов, при его ранней диагностике следует не только регистрировать количество и направленность имеющихся в анамнезе физиологических и патологических критических ситуаций, но и обращать особое внимание на метаболическую стоимость их преодоления. Наилучшим примером здесь является оценка влияния на организм беременности, родов, стрессорных факторов. В свете сказанного можно объяснить клиническое наблюдение Е.Л.Цукерштейна, отметившего, что как тяжелый физический труд, так и усиленная умственная работа являются предрасполагающими моментами для выявления сахарного диабета, поскольку оба эти состояния значительно повышают энергозапрос.

Вторая группа включает в себя заболеванияинфекционной, токсической, аутоиммунной и другой этиологии, которые приводят к поражению систем, отвечающих за предложение и утилизацию субстратов (системы пищеварения, дыхания, сердечнососудистой, эндокринной и др.). В эндокринной системе главную роль играет состояние островкового аппарата поджелудочной железы, поражение которого (особенно бета-клеток) приводит к значительному снижению толерантности к углеводам в инсулинозависимых тканях. Сюда же можно отнести возрастное или ятрогенное снижение анаболического потенциала.

К третьей группе факторов риска можно отнести такие патологические состояния, как ожирение, нарушение толерантности к глюкозе пограничного типа, высокую и низкую массу тела плодов, гибель плодов на различных сроках беременности, гипертоническую болезнь, атеросклероз, ишемическую болезнь сердца, подагру.

Приведенные в третьей группе патологические состояния (список которых при дальнейшем анализе может быть значительно расширен) более правильным будет не отнести к группе факторов риска сахарного диабета, а обозначить как стадию потенциального сахарного диабета, учитывая, что в их основе лежит энергетическая недостаточность, прогрессировать которой у лиц с предрасположенностью рано или поздно приведет к нарушению углеводного обмена.

Таким образом, представленная классификация факторов риска с учетом патогенетической направленности позволяет более четко прогнозировать их влияние на течение сахарного диабета и развитие осложнений, а, следовательно, позволяет там, где это возможно, проводить специфические профилактические мероприятия.

Например, при наличии ожирения не следует ограничиваться только мерами, направленными на снижение массы тела, а, принимая во внимание тот факт, что это состояние характеризует собой проявление субкомпенсированного энергодефицита, необходимо сконцентрировать основные усилия на компенсации последнего.

Такой подход, предполагающий раннюю лечебную тактику, является более рациональным, поскольку охватывает профилактику не только сахарного диабета, но и целого семейства заболеваний, в основе которых лежит нарушение энергетического баланса.

В динамике рассматриваемой формы сахарного диабета, связанной со вторичным нарушением функции инсулярного аппарата, можно выделить следующие стадии: потенциального, латентного и явного сахарного диабета. Рассмотрим их клинико-лабораторные особенности.

Стадия потенциального сахарного диабета в настоящее время является наименее изученной, что в немалой степени объясняется как недостатком объективных критериев, указывающих на наличие заболевания, так и существующей идеологией, искусственно отделяющей манифестные формы сахарного диабета от предшествующих им стадий.

По данным ВОЗ, потенциальный диабет (по современной терминологии состояние с потенциальными или предшествующими нарушениями толерантности к глюкозе) диагностируется у лиц, близкие родственники которых больны или болели сахарным диабетом, у больных с ожирением, сердечно-сосудистой недостаточностью, атеросклерозом. В эту группу включены люди преклонного возраста, а также женщины с отягченным акушерским анамнезом (невынашивание беременности, крупный плод массой более 4,5 кг, пороки развития или внутриутробная смерть плода) или неоднократно рожавшие одновременно двух и более детей. Возникает закономерный вопрос, куда же отнести всех тех больных сахарным диабетом, у которых отсутствуют вышеперечисленные состояния и факторы риска? Не означает ли это, что у них не было начальной стадии заболевания? И что же тогда является основным ее критерием в тот скрытый период, когда общепринятые признаки сахарного диабета еще не выявляются?

По нашему мнению, в основе потенциального сахарного диабета лежат главным образом врожденные или приобретенные особенности энергетического статуса, проявляющиеся ограничением аэробных возможностей окислительного фосфорилирования жирных кислот и увеличением доли участия в процессах энергопродукции углеводов.

Эта стадия характеризуется прежде всего нарушением жирового обмена. Снижение утилизации в клетках липидов способствует увеличению содержания в крови холестерина, общих липидов, пре-В- и В-липопротеидов, отмечается повышенная липолитическая активность. Изменяется липидный спектр биологических мембран, что проявляется снижением содержания полиненасыщенных и повышением уровня насыщенных жирных кислот.

Торможение утилизации жирных кислот подтверждается отсутствием снижения уровня неэстерифицированных, жирных кислот в крови при проведении орального глкжозотолерантного теста, что указывает на первичную аномалию жирового обмена.

Переключение энергетических потоков с жирового на углеводный проявляется повышением утилизации тканями глюкозы, ускорением образования и продукции глюкозы в кровь, увеличением секреции глюкагона и инсулина.

В результате снижения процессов окислительного фосфорилирования жирных кислот происходит уменьшение потребности клеток в кислороде, что выражается венозной гипероксией, снижением процента утилизации кислорода в тканях, уменьшением артерио-венозной разницы по напряжению кислорода. Компенсаторно активизируются метаболические пути, функционирующие в анаэробных условиях (гликолиз, пентозный шунт), что проявляется повышением уровня лактата, пирувата, липидов, кортизола, мочевой кислоты в крови.

Уменьшение способности клеток образовывать и фиксировать углекислоту проявляется снижением емкости бикарбонатного буфера, щелочного резерва крови и развитием метаболического ацидоза.

Тот факт, что стадия потенциального сахарного диабета является начальным проявлением энергодефицитного состояния, подтверждается и клиническими наблюдениями, свидетельствующими о снижении неспецифического иммунитета, распространенности у больных на этой стадии сахарного диабета трофических нарушений, первых признаков ангио- и нейропатии, возникновение патологии беременности и развития плода.

К наиболее ранним признакам заболевания относятся слабость, быстрая утомляемость, снижение работоспособности, в основе которых также лежат биоэнергетические нарушения. Как свидетельствует А.Лабори, "ощущение утомления является следствием нарушения окислительного фосфорилирования, каким бы ни был уровень метаболических процессов, его рождающих", и далее: "утомление представляет собой неспособность энергетических реакций клеток адаптироваться к окружающим условиям среды. Это связано либо с тем, что возбуждение, вызванное внешними условиями, чересчур длительно или слишком интенсивно, либо с тем, что интенсивность метаболических процессов становится недостаточной, чтобы справиться с реакцией, которую вполне мог бы выдержать нормальный организм. Так, например, очевидно, что больной диабетом, у которого нарушено фосфорилирование глюкозы, устает от того, что источники его энергетического питания ограничены двумя метаболическими циклами". Ранние признаки развивающейся дизадаптации проявляются наличием неврастенических состояний и повышенной чувствительностью больного к изменениям метеоусловий.

Как уже отмечалось, типичным для потенциального диабета является наличие метаболического синдрома, выражающегося ожирением, сниженной толерантностью к глюкозе, повышенным уровнем липидов, гиперурикемией, гиперинсулинизмом и сниженной чувствительностью жировой ткани к липолитическим стимулам.

Таким образом, уже на стадии потенциального сахарного диабета регистрируются значительные изменения в обмене веществ и энергии при сохранении нормальной толерантности к глюкозе. Поэтому мы согласны с мнением Г.С.Зефировой, предлагающей обозначать эту стадию диабета как "особую нозологическую форму - нормоглюкозотолерантный диабет".

Следует сказать, что потенциальный сахарный диабет не только рассматривается нами в качестве начальной стадии заболевания, но и трактуется несколько шире - как состояние потенциальной энергетической недостаточности. Эту стадию еще нельзя назвать полностью специфичной для сахарного диабета, поскольку на этом этапе развития заболевания отмечается только напряженность метаболизма как реакция на преходящие энергетические нарушения. Дальнейшее направление развития этих потенциальных энергодефицитных состояний определяется в первую очередь характером конституциональных особенностей метаболизма у конкретного пациента. Прогрессирование в сторону развития клинического сахарного диабета связано с адаптивным превалированием энергопродукции за счет углеводного метаболизма с последовательным развитием специфических для заболевания морфо-функциональных проявлений.

Поэтому представляется логичным включение в группу потенциального диабета тех больных, заболевания которых связаны с нарушением энергетического обмена (ишемическая болезнь сердца, атеросклероз, гипертоническая болезнь, хроническая легочная патология, подагра и т.д.). Наличие корреляции между этими патологическими состояниями и сахарным диабетом только подтверждает наше предположение.

Согласно данным эпидемиологических исследований, потенциальный сахарный диабет может протекать совершенно незаметно и скрытно до тех пор, пока причина, связанная с дополнительным энергозапросом или угнетением энергопродукции, не спровоцирует дальнейшее развитие заболевания, доводя его до стадии латентного

Латентная стадия более специфична для сахарного диабета, поскольку является проявлением доминирующего в тканях углеводного метаболизма как источника для поддержания энергетического баланса. Продолжительность этой стадии и соответственно возможность ее перехода в стадию явного сахарного диабета определяются "гликолитической емкостью" тканей, то есть зависят от способности клеток метаболизировать всю ту глюкозу, которая поступает в кровь. Данное положение нуждается в пояснении.

Поддержание в организме энергетического баланса непосредственно зависит от существующих реальных возможностей по его обеспечению с помощью имеющихся в наличии метаболических и регуляторных систем. Ограниченная возможность использования в окислительных процессах потенциальной энергии того или иного субстрата является лимитирующим фактором, снижающим энергопродукцию и содержание необходимой для жизнедеятельности клеток аккумулированной формы энергии.

При латентном диабете в условиях, когда энергетическое обеспечение клетки осуществляется преимущественно за счет углеводов, соответственно происходит прогрессирующее повышение утилизации глюкозы, причем тем большее, чем менее выражены метаболические пути аэробного фосфорилирования. Такая асимметрия метаболизма в сторону углеводов является в условиях ограниченного окисления жирных кислот компенсаторной. Однако ясно, что как транспорт глюкозы через цитоплазматическую мембрану клеток, так и ее фосфорилирование, даже в условиях энергозапроса, не могут увеличиваться беспредельно, поскольку непосредственно зависят от врожденных или приобретенных морфо-функциональных возможностей клетки по метаболизму глюкозы. В тех случаях, когда величина продукции глюкозы в кровь (эндо- или экзогенного генеза) начинает превышать клеточные возможности ее утилизации, тогда и возникает состояние нарушенной толерантности к глюкозе. Следует подчеркнуть, что на этой стадии заболевания речь может идти именно об относительном снижении утилизации глюкозы, связанном с насыщением "гликолитической емкости" тканей.

Можно сказать, что на стадии латентного сахарного диабета развивается диспропорция между ускорением продукции глюкозы в кровь и относительным снижением утилизации глюкозы на периферии в результате ограниченности внутриклеточных возможностей превращения глюкозы.

Степень гликолитической емкости можно оценить по скорости утилизации глюкозы тканями, исследуемой с помощью известных нагрузочных проб (оральный глюкозотолерантный тест, преднизолон-глюкозная проба). Примечательно, что преднизолон (кортизон)-глюкозная проба, при которой экзогенная глюкозная нагрузка на организм дополняется стимуляцией образования и продукции глюкозы в кровь в результате активизации кортикостероидами процессов глюконеогенеза, предназначена как раз для более раннего выявления напряженности углеводного метаболизма, определяемой по снижению толерантности к глюкозе.

Если проанализировать динамику сахарных кривых по мере развития заболевания, то можно заметить, как изменяется их характер от уплощенной (без подъема уровня глюкозы после нагрузки) до классических диабетических кривых, что свидетельствует о прогрессирующем насыщении гликолитической емкости тканей и снижении толерантности к глюкозе.

Какова же роль инсулина в регуляции этих процессов? Мы уже упоминали об анаболической направленности действия инсулина. Другой, не менее важной его способностью является свойство увеличивать транспорт и гликолитическое расщепление глюкозы, а также активизировать пентозофосфатный шунт. Иными словами, действие гормона на клетки инсулинозависимых тканей связано с увеличением "гликолитической емкости" клеток, что, естественно, проявляется повышением толерантности к глюкозе.

Это указывает на однонаправленное действие гуморальных и гормональных механизмов, поэтому естественно, что снижение утилизации глюкозы и повышение ее содержания в крови являются облигатным для бета-клеток стимулом для синтеза и секреции инсулина. Отсюда становится понятным, что в условиях метаболического стресса влияние дополнительных факторов, тормозящих утилизацию глюкозы, непосредственно отражается в повышении нагрузки на инсулярный аппарат и является одной из причин последующего его истощения.

Следовательно, формирование "вторичного" сахарного диабета определяется не снижением абсолютного числа (или активности) рецепторов к инсулину (тем более что эти данные противоречивы, а существующим уровнем насыщения гликолитической емкости клеток, превышение которого приводит к снижению утилизации глюкозы.

Развивающаяся при этом инсулинорезистентность по нашему мнению, не причина сахарного диабета, как это предполагается в некоторых работах, а проявление следующей стадии заболевания, характеризующейся исчерпанием гликолитических резервов в клетках инсулинозависимых тканей и повышением содержания глюкозы в крови.

В свете сказанного становится понятным патогенное влияние факторов риска, действие которых, как уже указывалось, связано как с повышением энергозапроса (периоды ускоренного роста, беременность), приводящего к увеличению продукции глюкозы в кровь, так и со снижением ее внутриклеточной утилизации (гиподинамия, прием препаратов, ограничивающих фосфорилирование), что неуклонно будет приводить к повышению содержания глюкозы в крови.

Временный характер воздействия некоторых факторов проявляется обратимостью нарушений углеводного обмена. Это подтверждается данными, свидетельствующими о том, что только в 30 % случаев латентный диабет переходит в стадию явного сахарного диабета. Изменение условий питания, физической активности, снятие стрессовых факторов, ремиссия сопутствующего заболевания и т.д. в большинстве случаев приводят к нормализации баланса между продукцией и утилизацией глюкозы. Однако неверно было бы считать, что при этом произошло полное излечение сахарного диабета, поскольку в условиях сохраняющегося энергодефицита любое новое стрессорное воздействие вновь клинически проявится нарушением толерантности к глюкозе. Выявление у больных на этой стадии сосудистых нарушений является подтверждением наличия и прогрессирования заболевания и указывает на необходимость постоянного диспансерного наблюдения за этим контингентом больных и проведения лечебных мероприятий.

Если на стадии латентного сахарного диабета существующие изменения метаболизма углеводов еще мало выражены и проявляются, как правило, в стрессорных условиях и при использовании нагрузочных тестов, то в последующем с развитием явного сахарного диабета (как следствия дальнейшего снижения возможностей для гликолитического расщепления глюкозы) содержание глюкозы в крови становится постоянно повышенным, что, в свою очередь, активизирует альтернативные метаболические пути (например, сорбитоловый путь, ферментативное и неферментативное гликозилирование белков).

Первым признаком, отражающим снижение энергетических резервов, является так называемый "диабет напряжения", возникающий, как видно из самого названия, в процессе стресса (травма, операция, инфаркт миокарда, инсульт, эмоциональный стресс, влияние климатических условий и т.д.) и проходящий после ликвидации причины или в процессе адаптации. Состояние диабета напряжения наиболее подробно разобрано Л.Е. Паниным при изучении адаптации пришлого населения к районам Сибири и Дальнего востока.

Таким образом, оценка толерантности к углеводам является тем показателем, который отражает реальную гликолитическую способность тканей организма. Любое воздействие, связанное с ограничением функциональной способности энергетического превращения углеводов, отражается на повышении содержания сахара в крови, что способствует как ускорению прогрессирования сахарного диабета, так и его декомпенсации.

Вводимое понятие "гликолитической емкости", возможно, позволяет объяснить феномен "медового месяца" у больных с вновь выявленным сахарным диабетом. По нашему мнению, его развитие непосредственно связано с влиянием интенсивной инсулинотерапии, которая способствует повышению анаболического потенциала, увеличению гликолитической емкости клеток и ускорению утилизации тканями глюкозы, что в сочетании с диетическими и другими лечебными мероприятиями позволяет существенно снизить дозу инсулина. При этом, как показывают клинические наблюдения, залогом длительности стадии ремиссии является продолжение в этот период поддерживающей инсулинотерапии, поскольку пероральные сахароснижающие препараты, по-видимому, такой способностью не обладают. В этих условиях дальнейшее развитие заболевания связано с воздействием факторов, увеличивающих энергодефицит.

Клинико-лабораторные проявления явной стадии сахарного диабета достаточно хорошо отражены во многих руководствах по сахарному диабету. Поэтому мы остановимся только на некоторых аспектах, позволяющих лучше понять патогенез заболевания.

Так, анализируя динамику субстратного окисления, можно сделать вывод о том, что при сахарном диабете процесс прогрессирующего энергодефицита проявляется снижением способности клеток адекватно утилизировать субстраты, то есть извлекать из них максимальную потенциальную энергию.

Как и в предшествующих стадиях заболевание характеризуется углубляющимся внутриклеточным энергодефицитом, что существенно ограничивает течение эндоэргонических синтетических процессов, снижает функциональную активность клеток и способствует потере клеткой и организмом CO 2. Это проявляется в снижении щелочного резерва крови и развитии метаболического ацидоза. Недостаток резерва углекислоты тормозит реакции карбоксилирования, ограничивает окисление субстратов в цикле трикарбоновых кислот и снижает количество аккумулированной энергии. Усиление катаболических процессов приводит к нарушению структурной целостности тканей, приводя к системным и органным нарушениям в организме. Ограничение жизнеспособности функционально активных клеток сочетается с пролиферацией соединительной ткани, что сопровождается усилением склеротических процессов.

В результате нарушаются все виды обмена, а также жизненно важные функции организма.

Снижение гликолитической емкости клеток в сочетании с усилением глюконеогенеза проявляется хронической гипергликемией с активизацией альтернативных путей метаболизма глюкозы.

Достаточная секреция инсулина (на первой фазе), несмотря на значительные изменения гомеостаза, обеспечивает компенсацию энергодефицита за счет поддержания электрохимического мембранного потенциала. Активизация процессов гликолиза и пентозного шунта под воздействием инсулина способствует повышению утилизации глюкозы и увеличению энергопродукции и обеспечения энергией анаболических процессов.

С истощением резервов инсулина (2-я фаза) значительно снижается утилизация глюкозы, прогрессивно падает энергопродукция и развивается состояние некомпенсированного энергодефицита, «авральная» компенсация которого проявляется хаотичным метаболизмом субстратов, развитием кетоацидоза, снижением массы тела и возникновением коматозного состояния.

В этих условиях только своевременное экзогенное введение инсулина, способствующее повышению утилизации глюкозы, может спасти жизнь больного.

Хотелось бы особо остановиться на современных методах лечения сахарного диабета, сам спектр действия которых значительно превышает условия компенсации инсулиновой недостаточности. В свете предлагаемой концепции можно сказать, что сочетание сахароснижающей терапии с неспецифическими мероприятиями, направленными на улучшение кислородно-транспортной функции и системы микроциркуляции, на нормализацию жирового обмена, функционального состояния органов, входящих в систему транспорта и предложения глюкозы (желудочно-кишечного тракта, печени почек), использование анаболических препаратов, биостимуляторов, корректоров метаболизма, седативных препаратов дают значительно лучший терапевтический эффект, чем применение гипогликемической монотерапии. Проведение заместительной инсулинотерапии, даже в ее наилучшем, интенсивном варианте, не предотвращает развитие сосудистых л органных осложнений, поскольку способствует морфо-функциональному закреплению менее энергетически выгодного углеводного метаболизма и автоматически обеспечивает зависимость тканей от адекватного предложения глюкозы. С учетом же того обстоятельства, что человек находится под постоянным воздействием меняющихся факторов внешней среды, адаптация к которым также связана с активизацией углеводного метаболизма, становятся объяснимыми те трудности, которые стоят на пути практической компенсации сахарного диабета. Не случайно поэтому, что на сегодняшний день прослеживается явная тенденция к расширению доверительных гликемических границ, означающих степень компенсации заболевания, начиная от нормогликемии и аглюкозурии и кончая уровнем, не превышающим 8-11 ммоль/л в течение суток, а по содержанию гликозилированного гемоглобина - до 10% (при норме до 5,5%). Отражая реальное состояние проблемы контроля, такой подход, однако, не способствует снижению активности глюкозозависимых альтернативных метаболических процессов (сорбитовый путь, ферментативное и неферментативное гликолизирование белков) и не является залогом профилактики сосудистых осложнений, а следовательно, и ранней инвалидизации больных.

Аналогичную оценку можно дать и другим способам, основанным на практической реализации принципа инсулиновой недостаточности. Использование таких методов, как трансплантация поджелудочной железы, подсадка бета-клеток, наложение сосудистых анастомозов, изолирующих островковый аппарат от портальной системы кровообращения, проведение электрофореза области поджелудочной железы с салицилатом натрия, к сожалению, не оправдали возлагаемых на них надежд, поскольку клинический эффект либо был нестойким, либо отсутствовал вообще. Это еще раз доказывает, что, за исключением случаев первичного сахарного диабета, где эти методы могут найти применение, развитие инсулиновой недостаточности возникает вторично, поэтому рациональность терапии сахарного диабета связана с переходом от автоматического замещения функции островковых клеток к мероприятиям, направленным на улучшение внутриклеточного метаболизма субстратов и нормализацию энергетического баланса. Именно с этим направлением, на наш взгляд, связаны реальные успехи и будущее развитие диабетологии.

Источник: www.panacea.narod.ru